Thuốc điều trị rối loạn giảm chú ý/tăng động và nguy cơ mắc bệnh tim mạch lâu dài

Những điểm chính

Câu hỏi   Sử dụng thuốc điều trị rối loạn giảm chú ý/tăng động (ADHD) trong thời gian dài có liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch (CVD) không?

Phát hiện   Trong nghiên cứu ca chứng này trên 278.027 bệnh nhân ở Thụy Điển, trong độ tuổi từ 6 đến 64, được chẩn đoán mắc ADHD, hoặc được cấp thuốc ADHD, thời gian sử dụng thuốc ADHD tích lũy dài hơn có liên quan đến nguy cơ mắc CVD tăng cao, đặc biệt là tăng huyết áp và bệnh động mạch, so với không sử dụng.

Ý nghĩa   Những phát hiện của nghiên cứu này cho thấy việc tiếp xúc lâu dài với thuốc điều trị ADHD có liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch; do đó, cần cân nhắc cẩn thận những rủi ro và lợi ích tiềm ẩn của việc sử dụng thuốc điều trị ADHD lâu dài.

Tầm quan trọng   Việc sử dụng thuốc điều trị rối loạn giảm chú ý/tăng động (ADHD) đã tăng đáng kể trong những thập kỷ qua. Tuy nhiên, nguy cơ tiềm ẩn mắc bệnh tim mạch (CVD) liên quan đến việc sử dụng thuốc điều trị ADHD trong thời gian dài vẫn chưa rõ ràng.

Mục tiêu   Đánh giá mối liên quan giữa việc sử dụng thuốc điều trị ADHD trong thời gian dài và nguy cơ mắc bệnh tim mạch.

Thiết kế, Bối cảnh và Người tham gia   Nghiên cứu ca-chứng này bao gồm những bệnh nhân ở Thụy Điển, từ 6 đến 64 tuổi, được chẩn đoán mắc ADHD hoặc được cấp thuốc ADHD, trong khoảng thời gian từ ngày 1 tháng 1 năm 2007 đến ngày 31 tháng 12 năm 2020. Dữ liệu về chẩn đoán ADHD, CVD và cấp thuốc ADHD được lấy từ Sổ đăng ký bệnh nhân nội trú quốc gia Thụy Điển và Sổ đăng ký thuốc theo toa của Thụy Điển. Mẫu bệnh bao gồm những cá nhân mắc ADHD và được chẩn đoán mắc CVD (bệnh tim thiếu máu cục bộ, bệnh mạch máu não, tăng huyết áp, suy tim, loạn nhịp tim, bệnh huyết khối tắc mạch, bệnh động mạch và các dạng bệnh tim khác). Lấy mẫu mật độ mắc bệnh được sử dụng để ghép các trường hợp với tối đa 5 đối chứng không mắc CVD dựa trên độ tuổi, giới tính và thời gian theo lịch. Nhóm bệnh và đối chứng có cùng thời gian theo dõi.

Tiếp xúc   Tổng thời gian sử dụng thuốc điều trị ADHD lên tới 14 năm.

Kết quả chính và các biện pháp   Kết quả chính là CVD. Mối liên quan giữa CVD và thời gian tích lũy sử dụng thuốc ADHD được đo bằng tỷ lệ chênh lệch đã điều chỉnh (AOR) với 95% CI.

Kết quả   Trong số 278.027 bệnh nhân mắc ADHD, từ 6 đến 64 tuổi, 10.388 người mắc CVD đã được xác định (tuổi trung bình [IQR] là 34,6 [20,0-45,7] tuổi; 6.154 nam [59,2%]) và được ghép đôi với 51.672 người tham gia đối chứng không mắc CVD (tuổi trung bình [IQR] là 34,6 [19,8-45,6] tuổi; 30.601 nam [59,2%]). Thời gian theo dõi trung bình (IQR) ở cả hai nhóm là 4,1 năm (1,9-6,8). Thời gian tích lũy sử dụng thuốc điều trị ADHD dài hơn có liên quan đến nguy cơ mắc CVD tăng so với không sử dụng (0 đến ≤1 năm: AOR, 0,99 [95% CI, 0,93-1,06]; 1 ​​đến ≤2 năm: AOR, 1,09 [95% CI, 1,01-1,18]; 2 đến ≤3 năm: AOR, 1,15 [95% CI, 1,05-1,25]; 3 đến ≤5 năm: AOR, 1,27 [95% CI, 1,17-1,39]; và >5 năm: AOR, 1,23 [95% CI, 1,12-1,36]). Sử dụng thuốc điều trị ADHD tích lũy trong thời gian dài hơn có liên quan đến nguy cơ tăng huyết áp (ví dụ: 3 đến ≤5 năm: AOR, 1,72 [95% CI, 1,51-1,97] và >5 năm: AOR, 1,80 [95% CI, 1,55-2,08]) và bệnh động mạch (ví dụ: 3 đến ≤5 năm: AOR, 1,65 [95% CI, 1,11-2,45] và >5 năm: AOR, 1,49 [95% CI, 0,96-2,32]). Trong suốt quá trình theo dõi 14 năm, mỗi lần tăng sử dụng thuốc ADHD trong 1 năm có liên quan đến nguy cơ mắc CVD tăng 4% (AOR, 1,04 [95% CI, 1,03-1,05]), với nguy cơ tăng lớn hơn trong 3 năm đầu tiên sử dụng tích lũy (AOR, 1,08 [95% CI, 1,04-1,11]) và nguy cơ ổn định trong thời gian theo dõi còn lại. Các mô hình tương tự đã được quan sát thấy ở trẻ em và thanh thiếu niên (tuổi <25) và người lớn (tuổi ≥25).

Kết luận và tính liên quan   Nghiên cứu ca- chứng này phát hiện ra rằng việc tiếp xúc lâu dài với thuốc điều trị ADHD có liên quan đến nguy cơ mắc bệnh tim mạch tăng cao, đặc biệt là tăng huyết áp và bệnh động mạch. Những phát hiện này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc cân nhắc cẩn thận các lợi ích và rủi ro tiềm ẩn khi đưa ra quyết định điều trị về việc sử dụng thuốc điều trị ADHD lâu dài. Các bác sĩ lâm sàng nên theo dõi thường xuyên và nhất quán các dấu hiệu và triệu chứng tim mạch trong suốt quá trình điều trị.

Rối loạn giảm chú ý/tăng động (ADHD) là một rối loạn tâm thần phổ biến, đặc trưng bởi sự mất chú ý, xung động và tăng động, không phù hợp với sự phát triển. ^1 , 2 Liệu pháp dược lý, bao gồm cả thuốc kích thích và không kích thích, được khuyến nghị là phương pháp điều trị đầu tay cho ADHD ở nhiều quốc gia. ^1 , 3 Việc sử dụng thuốc ADHD đã tăng đáng kể ở cả trẻ em và người lớn trong những thập kỷ qua. ⁴ Mặc dù hiệu quả của thuốc ADHD đã được chứng minh trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên (RCT) và các nghiên cứu khác, ^5 , 6 vẫn còn lo ngại về khả năng an toàn tim mạch của chúng. ⁷ Các phân tích tổng hợp của RCT đã báo cáo về sự gia tăng nhịp tim và huyết áp liên quan đến cả thuốc ADHD kích thích và không kích thích. ^{5 , 7 – 9}

Vì RCT thường đánh giá các tác động ngắn hạn (thời gian điều trị trung bình là 75 ngày), ⁷ nên vẫn chưa chắc chắn liệu sự gia tăng huyết áp và nhịp tim liên quan đến thuốc điều trị ADHD có dẫn đến bệnh tim mạch (CVD) có ý nghĩa lâm sàng theo thời gian hay không và ở mức độ nào. Các nghiên cứu quan sát theo chiều dọc ^10 – 12 kiểm tra mối liên quan giữa việc sử dụng thuốc điều trị ADHD và các kết quả tim mạch nghiêm trọng đã xuất hiện trong những năm gần đây, nhưng các phát hiện vẫn còn chưa thống nhất. Một phân tích tổng hợp nghiên cứu quan sát ¹³  không tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa thuốc điều trị ADHD và nguy cơ mắc CVD. Tuy nhiên, không thể loại trừ khả năng tăng nguy cơ khiêm tốn do một số hạn chế về phương pháp trong các nghiên cứu này, bao gồm nhiễu do chỉ định, sai lệch thời gian dùng và sai lệch người dùng phổ biến. Ngoài ra, hầu hết các nghiên cứu này có thời gian theo dõi trung bình không quá 2 năm.^13,14 Do đó, vẫn còn thiếu bằng chứng về nguy cơ tim mạch dài hạn khi sử dụng thuốc điều trị ADHD.

Việc kiểm tra nguy cơ tim mạch dài hạn liên quan đến việc sử dụng thuốc ADHD có tầm quan trọng về mặt lâm sàng vì những cá nhân được chẩn đoán mắc ADHD, bất kể họ có được điều trị hay không, đều phải đối mặt với nguy cơ mắc CVD cao hơn. ¹⁵ Ngoài ra, một tỷ lệ đáng kể những người trẻ mắc ADHD vẫn tiếp tục có các triệu chứng suy giảm ở tuổi trưởng thành, ¹⁶ đòi hỏi phải sử dụng thuốc ADHD trong thời gian dài. Đáng chú ý, các nghiên cứu đã chỉ ra xu hướng gia tăng trong việc sử dụng thuốc ADHD trong thời gian dài, với khoảng một nửa số cá nhân sử dụng thuốc ADHD trong hơn 5 năm. ¹⁷ Hơn nữa, vẫn còn thiếu bằng chứng về cách nguy cơ tim mạch có thể thay đổi dựa trên các yếu tố như loại CVD, loại thuốc ADHD, độ tuổi và giới tính. ¹³ Do đó, cần có các nghiên cứu theo dõi dài hạn để giải quyết những khoảng trống kiến ​​thức này và cung cấp hiểu biết toàn diện hơn về các nguy cơ tim mạch liên quan đến việc sử dụng thuốc ADHD. Thông tin này cũng rất quan trọng theo quan điểm sức khỏe cộng đồng, đặc biệt là do số lượng cá nhân dùng thuốc ADHD trên toàn thế giới ngày càng tăng. ⁴

Nghiên cứu này nhằm đánh giá mối liên quan giữa việc sử dụng thuốc ADHD tích lũy lên đến 14 năm và nguy cơ mắc CVD bằng cách sử dụng Sổ đăng ký sức khỏe toàn quốc tại Thụy Điển. Chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng việc sử dụng thuốc ADHD tích lũy lâu hơn sẽ liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc CVD. Ngoài ra, chúng tôi muốn kiểm tra xem các mối liên quan có khác nhau giữa các loại thuốc ADHD, các loại CVD, giới tính và nhóm tuổi hay không.

Chúng tôi đã sử dụng dữ liệu từ một số Sổ đăng ký toàn quốc của Thụy Điển được liên kết thông qua số nhận dạng cá nhân duy nhất. ¹⁸ Chẩn đoán được lấy từ Sổ đăng ký bệnh nhân nội trú quốc gia, ¹⁹ có chứa dữ liệu về chẩn đoán nội trú từ năm 1973 và chẩn đoán ngoại trú từ năm 2001. Thông tin về thuốc theo toa được lấy từ Sổ đăng ký thuốc theo toa của Thụy Điển, có chứa tất cả các loại thuốc được phân phối tại Thụy Điển kể từ tháng 7 năm 2005 và bao gồm thông tin về danh tính thuốc dựa trên phân loại Hóa chất điều trị giải phẫu (ATC), ²⁰ ngày phân phối và đơn thuốc dạng văn bản tự do. Các yếu tố kinh tế xã hội được lấy từ Cơ sở dữ liệu tích hợp theo chiều dọc cho các nghiên cứu về Bảo hiểm y tế và Thị trường lao động. ²¹ Thông tin về tử vong được lấy từ Sổ đăng ký nguyên nhân tử vong của Thụy Điển, ²² có chứa thông tin về tất cả các trường hợp tử vong từ năm 1952. Nghiên cứu đã được Cơ quan đánh giá đạo đức Thụy Điển chấp thuận. Không yêu cầu sự đồng ý của bệnh nhân được thông báo đối với các nghiên cứu dựa trên sổ đăng ký tại Thụy Điển. Nghiên cứu tuân theo hướng dẫn Báo cáo các nghiên cứu được tiến hành bằng cách sử dụng dữ liệu sức khỏe thu thập thường xuyên theo quan sát – Nghiên cứu dịch tễ học dược lý ( RECORD-PE ). ²³

Chúng tôi đã tiến hành một nghiên cứu ca-chứng lồng nhau đối với tất cả những cá nhân cư trú tại Thụy Điển, trong độ tuổi từ 6 đến 64, đã được chẩn đoán mắc ADHD hoặc được cấp thuốc ADHD ¹⁵ từ ngày 1 tháng 1 năm 2007 đến ngày 31 tháng 12 năm 2020. Chẩn đoán ADHD ( Phân loại thống kê quốc tế về bệnh tật và các vấn đề sức khỏe liên quan, Sửa đổi lần thứ mười [ ICD-10 ] mã F90) được xác định từ Sổ đăng ký bệnh nhân nội trú quốc gia. Việc dừng cấp thuốc ADHD theo đợt được xác định từ Sổ đăng ký thuốc theo toa của Thụy Điển và được định nghĩa là việc dừng cấp thuốc sau ít nhất 18 tháng mà không được cấp bất kỳ loại thuốc ADHD nào. ²⁴ Đường cơ sở (tức là nhập nhóm) được định nghĩa là ngày chẩn đoán ADHD theo đợt hoặc ngày cấp thuốc ADHD, tùy theo điều kiện nào đến trước. Những cá nhân được kê đơn thuốc ADHD cho các chỉ định khác ngoài ADHD ²⁵ và những cá nhân đã di cư, tử vong hoặc có tiền sử mắc CVD trước đường cơ sở đã bị loại khỏi nghiên cứu. Nhóm đối tượng được theo dõi cho đến ngày chỉ số ca bệnh (tức là ngày chẩn đoán CVD), tử vong, di cư hoặc ngày kết thúc nghiên cứu (31 tháng 12 năm 2020), tùy theo điều kiện nào đến trước.

Trong nhóm nghiên cứu, chúng tôi xác định các trường hợp là những cá nhân được chẩn đoán mắc bất kỳ bệnh tim mạch nào (bao gồm bệnh tim thiếu máu cục bộ, bệnh mạch máu não, tăng huyết áp, suy tim, loạn nhịp tim, bệnh huyết khối tắc mạch, bệnh động mạch và các dạng bệnh tim khác; Bảng 1 trong Phụ lục 1 ) trong quá trình theo dõi. Đối với mỗi trường hợp, ngày chẩn đoán bệnh tim mạch của họ được chỉ định là ngày tham chiếu. Sử dụng lấy mẫu mật độ mới mắc, ²⁶ với 5 đối chứng không mắc bệnh tim mạch được chọn ngẫu nhiên cho mỗi trường hợp từ nhóm cơ sở gồm những cá nhân mắc ADHD. Tiêu chí khớp bao gồm độ tuổi, giới tính và thời gian theo lịch, đảm bảo rằng các trường hợp và đối chứng có cùng thời gian theo dõi từ ban đầu đến ngày tham chiếu. Đối chứng đủ điều kiện để đưa vào nghiên cứu nếu họ còn sống, đang sống tại Thụy Điển và không mắc bệnh tim mạch tại thời điểm ca bệnh tương ứng của họ được chẩn đoán mắc bệnh tim mạch, với ngày tham chiếu được đặt là ngày chẩn đoán bệnh tim mạch của trường hợp tương ứng ( Hình 1 ). Đối chứng được lấy từ cùng nhóm cơ sở với các ca bệnh. Do đó, một trường hợp được chẩn đoán CVD muộn hơn có thể được dùng làm đối chứng cho một trường hợp khác trong nghiên cứu. ²⁶

Phơi nhiễm chính là thời gian tích lũy sử dụng thuốc điều trị ADHD, bao gồm tất cả các thuốc điều trị ADHD được chấp thuận tại Thụy Điển trong thời gian nghiên cứu, bao gồm thuốc kích thích (methylphenidate [mã ATC N06BA04], amphetamine [mã ATC N06BA01], dexamphetamine [mã ATC N06BA02] và lisdexamfetamine [mã ATC N06BA12]) cũng như thuốc không kích thích (atomoxetine [mã ATC N06BA09] và guanfacine [mã ATC C02AC02]). Thời gian sử dụng thuốc điều trị ADHD được tính từ thuật toán đã được xác thực, ước tính thời gian điều trị từ văn bản đính trong hồ sơ kê đơn. ²⁵ Thời gian tích lũy sử dụng thuốc điều trị ADHD được tính bằng cách cộng tất cả các ngày dùng thuốc điều trị ADHD giữa thời điểm ban đầu và 3 tháng trước ngày tham chiếu. 3 tháng cuối trước ngày tham chiếu đã bị loại trừ để giảm nguyên nhân ngược, vì nhận thức của bác sĩ lâm sàng về các nguy cơ tim mạch tiềm ẩn có thể ảnh hưởng đến việc kê đơn thuốc điều trị ADHD. Khung thời gian này được chọn vì thông lệ hành nghề tâm thần ở Thụy Điển giới hạn đơn thuốc tối đa là 3 tháng tại một thời điểm. ²⁷ Bệnh nhân có thời gian theo dõi dưới 3 tháng đã bị loại trừ.

Chúng tôi đã tiến hành phân tích hồi quy logistic có điều kiện để ước tính tỷ lệ chênh lệch (OR) cho các mối liên quan giữa thời gian tích lũy sử dụng thuốc ADHD và CVD mới mắc. OR thô được điều chỉnh cho tất cả các biến phù hợp (tuổi, giới tính và thời gian theo lịch) theo thiết kế. OR điều chỉnh (AOR) cũng được kiểm soát theo quốc gia nơi sinh (Thụy Điển so với các quốc gia khác), trình độ học vấn cao nhất (tiểu học hoặc trung học cơ sở, trung học phổ thông, sau trung học hoặc sau đại học, hoặc không xác định; những người dưới 16 tuổi được đưa vào như một danh mục riêng biệt) và chẩn đoán bệnh lý cơ thể (đái tháo đường týp 2, béo phì, rối loạn lipid máu và rối loạn giấc ngủ) và bệnh lý tâm thần đi kèm (rối loạn lo âu, rối loạn phổ tự kỷ, rối loạn lưỡng cực, rối loạn hành vi, rối loạn trầm cảm, rối loạn ăn uống, khuyết tật trí tuệ, rối loạn nhân cách, tâm thần phân liệt và rối loạn sử dụng chất gây nghiện; Bảng 1 trong Phụ lục 1 ) trước khi bắt đầu nghiên cứu. Mối liên quan giữa việc sử dụng thuốc ADHD tích lũy và CVD mới mắc được đánh giá bằng cả các biện pháp liên tục và phân loại (không sử dụng thuốc ADHD, 0 đến ≤1, 1 đến ≤2, 2 đến ≤3, 3 đến ≤5 và >5 năm). Để nắm bắt các mối liên quan phi tuyến tính tiềm ẩn, chúng tôi đã sử dụng các hàm spline khối hạn chế để kiểm tra việc sử dụng thuốc ADHD như một biện pháp liên tục trong suốt quá trình theo dõi. ²⁸ Các mối liên quan đã được kiểm tra trong toàn bộ mẫu và phân tầng theo độ tuổi khi ban đầu, tức là trẻ em hoặc thanh thiếu niên (<25 tuổi) và người lớn (≥25 tuổi). Hơn nữa, để đánh giá mối liên quan với liều lượng thuốc ADHD, chúng tôi đã ước tính nguy cơ CVD liên quan đến mỗi lần tăng sử dụng thuốc ADHD trong 1 năm trên các nhóm liều lượng khác nhau được phân loại theo liều trung bình được xác định hàng ngày (DDD; ví dụ, 1 DDD methylphenidate bằng 30 mg) trong quá trình theo dõi. ²⁹

Trong phân tích dưới nhóm, chúng tôi đã kiểm tra mối liên quan giữa việc sử dụng thuốc ADHD và các CVD cụ thể, bao gồm loạn nhịp tim, bệnh động mạch, bệnh mạch máu não, suy tim, tăng huyết áp, bệnh tim thiếu máu cục bộ và bệnh huyết khối tắc mạch (Bảng 1 trong Phụ lục 1 ). Ngoài ra, chúng tôi đã nghiên cứu mối liên quan với nguy cơ CVD đối với các loại thuốc ADHD được kê đơn phổ biến nhất ở Thụy Điển, tức là methylphenidate, lisdexamfetamine và atomoxetine, trong khi điều chỉnh cho việc sử dụng các loại thuốc ADHD khác. Chúng tôi cũng đã kiểm tra các mối liên quan biệt định theo giới tính.

Để kiểm tra thêm tính vững chắc của các phát hiện của chúng tôi, chúng tôi đã tiến hành 4 phân tích độ nhạy. Đầu tiên, chúng tôi giới hạn mẫu đối với những người từng sử dụng thuốc ADHD để giảm nhiễu không đo được giữa những người dùng thuốc ADHD và những người không dùng thuốc. Thứ hai, chúng tôi đánh giá mức độ tiếp xúc với thuốc ADHD trong toàn bộ thời gian theo dõi mà không loại trừ 3 tháng trước ngày chỉ số. Thứ ba, để nắm bắt các biến cố tim mạch gây tử vong, chúng tôi cũng đưa tử vong do CVD vào định nghĩa kết quả. Cuối cùng, chúng tôi xây dựng một mô hình hồi quy logistic có điều kiện điều chỉnh theo điểm khuynh hướng sử dụng thuốc ADHD. Quản lý dữ liệu được thực hiện bằng SAS, phiên bản 9.4 (SAS Institute Inc) và tất cả các phân tích được thực hiện bằng R, phiên bản 4.2.3 (R Foundation for Statistical Computing).

Nhóm nghiên cứu bao gồm 278.027 cá nhân mắc ADHD từ 6 đến 64 tuổi. Tỷ lệ mắc CVD là 7,34 trên 1000 người-năm. Sau khi áp dụng tiêu chí loại trừ và ghép cặp, phân tích bao gồm 10.388 trường hợp (tuổi trung bình [IQR] khi bắt đầu nghiên cứu là 34,6 (20,0-45,7) tuổi; 6.154 nam [59,2%] và 4.234 nữ [40,8%]) và 51.672 đối chứng ghép cặp (tuổi trung bình [IQR] khi bắt đầu nghiên cứu là 34,6 [19,8-45,6] tuổi; 30.601 nam [59,2%] và 21.071 nữ [40,8%]) ( Hình 1 và Bảng 1 ). Thời gian theo dõi trung bình (IQR) ở cả hai nhóm là 4,1 (1,9-6,8) năm. Trong số các đối chứng, 3363 người đã được chẩn đoán CVD sau ngày chỉ số của họ. Các loại CVD phổ biến nhất trong các trường hợp là tăng huyết áp (4210 trường hợp [40,5%]) và loạn nhịp tim (1310 trường hợp [12,6%]; eTable 2 trong Phụ lục 1 ). Bảng 1 trình bày thông tin nhân khẩu học xã hội và các bệnh lý đi kèm về thể chất và tâm thần ở các trường hợp và đối chứng. Nhìn chung, các trường hợp có tỷ lệ mắc các bệnh lý đi kèm về thể chất và tâm thần cao hơn và trình độ học vấn thấp hơn so với đối chứng.

Tỷ lệ tương tự các trường hợp (83,9%) và nhóm đối chứng (83,5%) sử dụng thuốc điều trị ADHD trong quá trình theo dõi, trong đó methylphenidate là loại được sử dụng phổ biến nhất, tiếp theo là atomoxetine và lisdexamfetamine. Thời gian tích lũy sử dụng thuốc điều trị ADHD dài hơn có liên quan đến nguy cơ mắc CVD tăng so với không sử dụng (0 đến ≤1 năm: AOR, 0,99 [95% CI, 0,93-1,06]; 1 ​​đến ≤2 năm: AOR, 1,09 [95% CI, 1,01-1,18]; 2 đến ≤3 năm: AOR, 1,15 [95% CI, 1,05-1,25]; 3 đến ≤5 năm: AOR, 1,27 [95% CI, 1,17-1,39]; và >5 năm: AOR, 1,23 [95% CI, 1,12-1,36]) ( Hình 2 ). Mô hình hàm spline khối hạn chế gợi ý mối liên hệ phi tuyến tính, với AOR tăng nhanh trong 3 năm tích lũy đầu tiên sử dụng thuốc điều trị ADHD và sau đó trở nên ổn định ( Hình 3 ). Trong toàn bộ quá trình theo dõi, mỗi lần tăng sử dụng thuốc ADHD trong 1 năm có liên quan đến nguy cơ mắc CVD tăng 4% (AOR, 1,04 [95% CI, 1,03-1,05]) và mức tăng tương ứng trong 3 năm đầu tiên là 8% (AOR, 1,08 [95% CI, 1,04-1,11]). Chúng tôi đã quan sát thấy những kết quả tương tự khi kiểm tra trẻ em hoặc thanh thiếu niên và người lớn riêng biệt ( Hình 2 ). Mô hình hàm spline khối hạn chế gợi ý một mối liên hệ phi tuyến tính tương tự, với AOR cao hơn ở trẻ em hoặc thanh thiếu niên so với người lớn, nhưng 95% CI phần lớn chồng chéo ( Hình 3 ). Hơn nữa, những mối liên hệ tương tự đã được quan sát thấy ở nam và nữ (eFigure trong Phụ lục 1 ). Phân tích liều lượng cho thấy nguy cơ mắc CVD liên quan đến mỗi 1 năm sử dụng thuốc ADHD tăng lên theo DDD trung bình cao hơn. Nguy cơ này được phát hiện chỉ có ý nghĩa thống kê ở những cá nhân có liều trung bình ít nhất gấp 1,5 lần DDD (eTable 3 trong Phụ lục 1 ). Ví dụ, trong số những cá nhân có DDD trung bình từ 1,5 đến 2 hoặc thấp hơn (ví dụ, đối với methylphenidate, 45 đến ≤60 mg), mỗi lần tăng sử dụng thuốc điều trị ADHD trong 1 năm có liên quan đến nguy cơ mắc CVD tăng 4% (AOR, 1,04 [95% CI, 1,02-1,05]). Trong số những cá nhân có DDD trung bình >2 (ví dụ, đối với methylphenidate >60 mg), mỗi lần tăng sử dụng thuốc điều trị ADHD trong 1 năm có liên quan đến nguy cơ mắc CVD tăng 5% (AOR, 1,05 [95% CI, 1,03-1,06]).

Khi kiểm tra nguy cơ mắc các bệnh tim mạch cụ thể, chúng tôi thấy rằng việc sử dụng thuốc điều trị ADHD trong thời gian dài (so với không sử dụng) có liên quan đến việc tăng nguy cơ tăng huyết áp (AOR, 1,72 [95% CI, 1,51-1,97] trong thời gian từ 3 đến ≤5 năm; AOR, 1,80 [95% CI 1,55-2,08] trong thời gian >5 năm) ( Bảng 2 ), cũng như bệnh động mạch (AOR, 1,65 [95% CI, 1,11-2,45] trong thời gian từ 3 đến ≤5 năm; AOR, 1,49 [95% CI 0,96-2,32] trong thời gian >5 năm). Tuy nhiên, chúng tôi không quan sát thấy bất kỳ nguy cơ tăng đáng kể nào về mặt thống kê đối với loạn nhịp tim, suy tim, bệnh tim thiếu máu cục bộ, bệnh huyết khối tắc mạch hoặc bệnh mạch máu não ( Bảng 2 ). Hơn nữa, việc sử dụng methylphenidate trong thời gian dài (so với không sử dụng) có liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch (AOR, 1,20 [95% CI, 1,10-1,31] trong 3 đến ≤5 năm; AOR, 1,19 [95% CI, 1,08-1,31]) trong >5 năm; Bảng 4 trong Phụ lục 1 ). So với không sử dụng, lisdexamfetamine cũng liên quan đến nguy cơ mắc CVD cao hơn (AOR, 1,23 [95% CI, 1,05-1,44] trong 2 đến ≤3 năm; AOR, 1,17 [95% CI, 0,98-1,40] trong >3 năm), trong khi AOR đối với việc sử dụng atomoxetine chỉ có ý nghĩa trong năm đầu tiên sử dụng (1,07 [95% CI 1,01-1,13]; eBảng 4 trong Phụ lục 1 ).

Trong phân tích độ nhạy, chúng tôi quan sát thấy một mô hình ước tính tương tự khi phân tích được giới hạn đối với những người sử dụng thuốc điều trị ADHD. Nguy cơ mắc CVD tăng đáng kể được phát hiện khi so sánh việc sử dụng thuốc ADHD trong 1 năm trở xuống với việc sử dụng trong 3 đến 5 năm trở xuống (AOR, 1,28 (95% CI, 1,18-1,38) hoặc sử dụng trong hơn 5 năm (AOR, 1,24 [95% CI, 1,13-1,36]) (Bảng 5 trong Phụ lục 1 ). Khi đánh giá việc sử dụng thuốc ADHD trong toàn bộ thời gian theo dõi và so sánh với việc không sử dụng, mô hình ước tính tương tự như phân tích chính (3 đến ≤ 5 năm: AOR, 1,28 [95% CI, 1,18-1,39]; > 5 năm: AOR, 1,25 [95% CI, 1,14-1,37]) (Bảng 5 trong Phụ lục 1 ). Phân tích bao gồm tử vong do tim mạch là kết quả kết hợp cũng có kết quả tương tự như phân tích chính. Hơn nữa, khi điều chỉnh theo điểm khuynh hướng sử dụng thuốc ADHD, những phát hiện vẫn nhất quán (Bảng 5 trong Phụ lục 1 ).

Nghiên cứu ca-chứng lồng ghép quy mô lớn này phát hiện ra nguy cơ mắc CVD tăng lên liên quan đến việc sử dụng thuốc ADHD trong thời gian dài và nguy cơ tăng lên theo thời gian sử dụng thuốc ADHD. Mối liên quan này có ý nghĩa thống kê đối với cả trẻ em và thanh thiếu niên và người lớn, cũng như đối với phụ nữ và nam giới. Những yếu tố chính góp phần vào mối liên quan giữa việc sử dụng thuốc ADHD trong thời gian dài và nguy cơ CVD là nguy cơ tăng huyết áp và bệnh động mạch. Nguy cơ tăng lên cũng liên quan đến việc sử dụng thuốc kích thích.

Chúng tôi phát hiện ra rằng những cá nhân sử dụng thuốc ADHD lâu dài có nguy cơ mắc CVD mới mắc tăng theo cách đáp ứng liều lượng trong 3 năm đầu tiên sử dụng thuốc ADHD tích lũy. Theo hiểu biết của chúng tôi, một số ít nghiên cứu trước đây đã điều tra mối liên hệ giữa việc sử dụng thuốc ADHD lâu dài và nguy cơ mắc CVD với thời gian theo dõi hơn 2 năm. ¹³ Chỉ có 2 nghiên cứu trước đây có thời gian theo dõi dài hạn (trung bình, 9,5 và 7,9 năm ^30 , 31 ) phát hiện ra rằng nguy cơ mắc CVD trung bình tăng gấp 2 lần và gấp 3 lần khi sử dụng thuốc ADHD so với không sử dụng trong thời gian nghiên cứu, tuy nhiên 1 trong số các nghiên cứu ³⁰ chỉ bao gồm trẻ em, và những người tham gia nghiên cứu còn lại ³¹ không phải là nhóm dân số chung của những người mắc ADHD (bao gồm cả những người mắc ADHD và hội chứng QT dài). Hơn nữa, cả hai nghiên cứu đều chịu sự thiên vị của người dùng phổ biến. Kết quả từ nghiên cứu hiện tại cho thấy rằng nguy cơ mắc CVD liên quan đến việc sử dụng thuốc ADHD (nguy cơ tăng 23% trong >5 năm sử dụng thuốc ADHD so với không sử dụng) thấp hơn so với báo cáo trước đây. ^30 , 31 Hơn nữa, chúng tôi quan sát thấy nguy cơ gia tăng ổn định sau vài năm đầu sử dụng thuốc và vẫn tiếp tục trong suốt thời gian theo dõi 14 năm.

Mối liên quan giữa việc sử dụng thuốc ADHD và CVD có ý nghĩa đối với tăng huyết áp và bệnh động mạch, trong khi không có mối liên quan đáng kể nào được quan sát thấy với các loại biến cố tim mạch khác. Theo hiểu biết của chúng tôi, chỉ có 1 nghiên cứu trước đây ¹² đã xem xét mối liên quan giữa việc sử dụng thuốc ADHD và tăng huyết áp được chẩn đoán lâm sàng và phát hiện ra nguy cơ tăng lên, mặc dù mức tăng không có ý nghĩa thống kê. Hơn nữa, huyết áp tăng liên quan đến việc sử dụng thuốc ADHD đã được ghi nhận đầy đủ. ^7 , 9 Một nghiên cứu ³² phát hiện ra rằng huyết áp chủ yếu tăng vào ban ngày, cho thấy hệ thống tim mạch có thể phục hồi vào ban đêm. Tuy nhiên, bản chất cắt ngang của nghiên cứu đó không thể loại trừ nguy cơ lâu dài về tăng huyết áp được chẩn đoán lâm sàng liên quan đến việc sử dụng thuốc ADHD. Chúng tôi cũng xác định được nguy cơ mắc bệnh động mạch tăng lên. Cho đến nay, chưa có nghiên cứu trước đây nào khám phá mối liên quan giữa việc sử dụng thuốc ADHD và bệnh động mạch. Một số nghiên cứu đã báo cáo rằng thuốc ADHD có thể liên quan đến những thay đổi trong hồ sơ lipid huyết thanh, nhưng kết quả không nhất quán. ^33 , 34 Cần nghiên cứu thêm về những tác động tiềm ẩn của thuốc ADHD đối với hồ sơ lipid của cá nhân. Chúng tôi không quan sát thấy bất kỳ mối liên quan nào giữa việc sử dụng thuốc ADHD và nguy cơ loạn nhịp tim. Một đánh giá có hệ thống gần đây về các nghiên cứu quan sát về việc sử dụng thuốc ADHD đã báo cáo nguy cơ loạn nhịp tim cao hơn, nhưng phát hiện này không có ý nghĩa thống kê. ¹³ Một đánh giá về RCT cũng phát hiện ra rằng việc sử dụng chất kích thích có liên quan đến việc tăng nhịp tim trung bình là 5,7 nhịp/phút, ⁹ nhưng không tìm thấy bằng chứng về khoảng QT kéo dài hoặc nhịp tim nhanh dựa trên điện tâm đồ. ⁷ Ngoài ra, cần lưu ý rằng một số cá nhân đang dùng thuốc ADHD có thể được kê đơn thuốc chẹn β chống loạn nhịp để làm giảm các triệu chứng hồi hộp, do đó có khả năng làm giảm mối liên quan giữa thuốc ADHD và loạn nhịp tim. Tuy nhiên, việc không có mối liên quan giữa việc sử dụng thuốc ADHD và loạn nhịp tim được chẩn đoán lâm sàng trong nghiên cứu hiện tại không loại trừ nguy cơ tăng loạn nhịp tim nhẹ hoặc các triệu chứng dưới lâm sàng, vì hồi hộp và nhịp xoang nhanh không được mã hóa thường quy là chẩn đoán loạn nhịp tim. Cần nghiên cứu thêm để lặp lại các phát hiện của chúng tôi.

Về các loại thuốc điều trị ADHD, những phát hiện của nghiên cứu hiện tại cho thấy rằng việc tăng thời gian tích lũy sử dụng methylphenidate và lisdexamfetamine có liên quan đến CVD mới mắc, trong khi các mối liên quan đối với atomoxetine chỉ có ý nghĩa thống kê trong năm đầu tiên sử dụng. Các RCT trước đây đã báo cáo về tình trạng tăng huyết áp và nhịp tim với methylphenidate, lisdexamfetamine và atomoxetine, ^{5 , 35 , 36} nhưng cơ chế đằng sau những tác dụng phụ này vẫn là chủ đề gây tranh cãi; có thể có sự khác biệt về tác dụng phụ tim mạch ở thuốc kích thích so với thuốc không kích thích. ³⁷

Chúng tôi thấy rằng mối liên quan giữa thời gian tích lũy sử dụng thuốc ADHD và CVD là tương tự nhau ở cả nam và nữ. Các cuộc điều tra trước đây khám phá mối liên quan theo giới tính đã tìm thấy ước tính điểm cao hơn ở nữ giới, mặc dù sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê. ¹³ Nghiên cứu đã chỉ ra rằng phụ nữ được chẩn đoán mắc ADHD có thể biểu hiện các kiểu bệnh đi kèm khác nhau và có khả năng có phản ứng khác nhau với thuốc kích thích so với nam giới. ^38 – 40 Do đó, cần có thêm các nghiên cứu để khám phá và hiểu rõ hơn về sự khác biệt tiềm ẩn theo giới tính trong phản ứng tim mạch với thuốc ADHD.

Điểm mạnh của nghiên cứu này là dữ liệu về đơn thuốc ADHD và chẩn đoán CVD được ghi lại theo hướng có triển vọng, do đó kết quả không bị ảnh hưởng bởi sai lệch hồi tưởng. Tuy nhiên, các phát hiện nên được diễn giải trong bối cảnh của một số hạn chế. Đầu tiên, cách tiếp cận của chúng tôi để xác định bệnh nhân mắc CVD dựa trên các chẩn đoán đã ghi lại và có thể không xác định được chẩn đoán tim mạch trong sổ đăng ký được sử dụng. Điều này có nghĩa là một số đối chứng có thể đã mắc CVD chưa được chẩn đoán và chưa cần chăm sóc y tế, điều này có xu hướng đánh giá thấp mối liên hệ giữa việc sử dụng thuốc ADHD và CVD. Thứ hai, phân loại sai về phơi nhiễm có thể đã xảy ra nếu bệnh nhân không dùng thuốc theo chỉ định. Phân loại sai này, nếu không khác biệt, sẽ có xu hướng làm giảm OR sao cho ước tính mà chúng tôi quan sát được là thận trọng. Thứ ba, mặc dù chúng tôi đã tính đến nhiều biến nhiễu tiềm ẩn, xét đến bản chất quan sát của nghiên cứu và khả năng nhiễu còn sót lại, chúng tôi không thể chứng minh được tính nhân quả. Có khả năng mối liên hệ được quan sát có thể bị ảnh hưởng bởi các yếu tố gây nhiễu thay đổi theo thời gian. Ví dụ, các loại thuốc hướng thần khác và các yếu tố lối sống có thể ảnh hưởng đến cả việc sử dụng thuốc ADHD và sự xuất hiện của các biến cố tim mạch. ^41 , 42 Sự nhiễu loạn do mức độ nghiêm trọng của ADHD cũng là một yếu tố tiềm ẩn cần xem xét, vì những cá nhân có các triệu chứng ADHD nghiêm trọng hơn có thể có nhiều bệnh đi kèm hơn và lối sống kém lành mạnh hơn, điều này có thể ảnh hưởng đến nguy cơ mắc CVD. Thứ tư, nghiên cứu không xem xét nguy cơ mắc CVD ở những cá nhân đã mắc CVD từ trước. Những cá nhân đã mắc CVD từ trước đại diện cho một nhóm lâm sàng riêng biệt cần được theo dõi cẩn thận; do đó, việc đánh giá nguy cơ trong số họ đòi hỏi một thiết kế nghiên cứu khác, trong đó cân nhắc cẩn thận tác động tiềm ẩn của kiến ​​thức trước đó và theo dõi định kỳ. Cuối cùng, kết quả theo loại thuốc ADHD và loại CVD cần được sao chép bằng các nghiên cứu có quy mô mẫu lớn hơn.

Kết quả của nghiên cứu ca-chứng dựa trên dân số này với thời gian theo dõi dọc 14 năm cho thấy việc sử dụng thuốc ADHD trong thời gian dài có liên quan đến nguy cơ mắc CVD tăng lên, đặc biệt là tăng huyết áp và bệnh động mạch, và nguy cơ này cao hơn đối với thuốc kích thích. Những phát hiện này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc cân nhắc cẩn thận những lợi ích và rủi ro tiềm ẩn khi đưa ra quyết định điều trị khi sử dụng thuốc ADHD trong thời gian dài. Các bác sĩ lâm sàng nên cảnh giác trong việc theo dõi bệnh nhân, đặc biệt là những người dùng liều cao hơn, và đánh giá liên tục các dấu hiệu và triệu chứng của CVD trong suốt quá trình điều trị. Việc theo dõi trở nên quan trọng hơn nữa khi xem xét đến số lượng cá nhân sử dụng thuốc ADHD trong thời gian dài ngày càng tăng.