Bệnh Wilson: Bậc thầy cải trang

TÓM TẮT

Bệnh Wilson (WD), trái ngược với nhiều bệnh chuyển hóa thần kinh, có thể được điều trị rất hiệu quả ở giai đoạn cấp tính và mãn tính của bệnh. Tuy nhiên, việc nhận biết sớm là điều tối quan trọng vì sự chậm trễ trong điều trị có nguy cơ dẫn đến kết quả lâm sàng không thuận lợi tăng cao hơn nhiều. Việc xác định WD vẫn còn nhiều thách thức vì đây là bệnh mô phỏng tuyệt vời và đòi hỏi mức độ nghi ngờ cao để chẩn đoán chính xác và kịp thời. Các vấn đề về thần kinh ban đầu có thể gặp ở khoảng 40%–50% bệnh nhân và số còn lại có biểu hiện chủ yếu ở gan hoặc tâm thần. Các vấn đề về thần kinh và tâm thần kinh ở WD khá không đặc hiệu và chúng tôi thảo luận về các vấn đề lâm sàng phổ biến nhất liên quan đến giai đoạn sớm và muộn của bệnh. Nhiều bệnh nhân có triệu chứng thần kinh mà không có bất kỳ triệu chứng gan rõ ràng nào. Các bất thường về thần kinh phổ biến nhất bao gồm rối loạn vận ngôn, loạn trương lực cơ, run và bệnh Parkinson. Mặc dù có sự không đồng nhất về kiểu hình, các bất thường trong xét nghiệm phản ánh sự bất thường trong cân bằng nội môi của đồng, rất đặc hiệu và việc chẩn đoán WD vẫn dựa vào xét nghiệm. Chúng tôi xem xét những thách thức và cạm bẫy quan trọng nhất trong việc đánh giá WD cận lâm sàng, bao gồm cả vai trò mới xuất hiện của xét nghiệm di truyền. Phương pháp điều trị bằng thuốc cần phải kéo dài suốt đời và tập trung vào việc khôi phục cân bằng đồng âm mà không gây ra tình trạng thiếu hụt đồng do thầy thuốc. Tiêu chuẩn vàng của trị liệu là thải đồng dư thừa. Thuốc thải có thể gây ra tình trạng lâm sàng xấu hơn ở một số bệnh nhân được điều trị. Chúng tôi cũng xem xét các phương pháp trị liệu mới hứa hẹn nhất có vẻ như kiểm soát tốt hơn chất non-ceruloplasmin hoặc đồng tự do vì việc tăng đồng tự do có thể là nguyên nhân gây ra tình trạng thần kinh xấu đi một cách nghịch lý.

Giới thiệu

Bệnh Wilson (WD) là một rối loạn chuyển hóa di truyền gây ra bởi đột biến song song ở gen ATP7B [1,2]. Sự mất chức năng của chất vận chuyển đồng ATP-ase dẫn đến suy giảm khả năng bài tiết đồng vào mật và sau đó tích tụ đồng trong gan, sau đó là trong não và các cơ quan khác [3–5]. Hơn nữa, đồng tích lũy không được tích hợp vào các protein liên kết đồng, chẳng hạn như ceruloplasmin. Đồng tự do quá mức dẫn đến tác dụng gây độc tế bào ở các mô gan và thần kinh trung ương, gây ra các kiểu hình bệnh vì WD thường biểu hiện các vấn đề về gan, thần kinh hoặc tâm thần.

Đột biến trong gen ATP7B là nguyên nhân duy nhất được biết đến của WD. Tần số mang được ước tính là 1:90 đến 1:100 với tỷ lệ mắc bệnh từ 1:30.000 đến 1:40.000, có 25% nguy cơ di truyền hai đột biến [6–8]. Một số quần thể có tỷ lệ lưu hành cao hơn đã được xác định, chẳng hạn như ở Sardinia nơi tần suất bệnh được ước tính từ 1:10.000 đến 1:7.000 [9]. Hơn 600 đột biến gây bệnh đã được xác định ở gen ATP7B [10,11].

Biểu hiện lâm sàng bệnh Wilson

Các đặc điểm lâm sàng liên quan đến WD có triệu chứng là không đặc hiệu và rất khác nhau, đòi hỏi mức độ nghi ngờ cao để chẩn đoán kịp thời [3–5]. Hầu hết bệnh nhân phát triển các triệu chứng ở tuổi thiếu niên đến tuổi trưởng thành sớm. Các triệu chứng thần kinh có xu hướng phát triển muộn hơn khoảng một thập kỷ so với biểu hiện ở gan. Tuy nhiên, độ tuổi khởi phát có thể thay đổi đáng kể với khởi phát muộn không điển hình được quan sát ngay cả ở thập kỷ thứ 7 và thứ 8 của cuộc đời, tạo thêm thách thức chẩn đoán đáng kể vì các triệu chứng lâm sàng tương tự như các tình trạng phổ biến khác liên quan đến tuổi tác [12–14].

Các dấu hiệu và triệu chứng ban đầu của WD là ở gan ở khoảng 40% bệnh nhân, thần kinh ở khoảng 40%–50% và biểu hiện tâm thần chủ yếu có thể gặp ở khoảng 10% bệnh nhân [3–5,15,16]. WD cũng có thể được chẩn đoán ở những người không có triệu chứng thông qua việc sàng lọc anh chị em của những người bị ảnh hưởng hoặc ở những người không có triệu chứng khi xét nghiệm thông thường phát hiện những bất thường không giải thích được của bảng chức năng gan. Bệnh nhân có bệnh gan có thể từ trạng thái không có triệu chứng đến suy gan đe dọa tính mạng [17,18]. Hầu hết bệnh nhân có triệu chứng về gan biểu hiện dấu hiệu của bệnh gan mạn tính với xơ gan và lách to do tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Kiểu hình gan của WD thường liên quan đến thiếu máu tán huyết Coombs âm tính [17].

Các triệu chứng thần kinh mới khởi phát thường rất tinh tế và không đặc hiệu. Sự khác biệt chủ quan về mức độ là đặc biệt phổ biến [19,20]. Các triệu chứng vận động bao gồm thiếu phối hợp, thay đổi chữ viết và nói ngọng kèm theo chảy nước dãi [15,16]. Tình trạng cơ thể hoặc tâm lý thường bị chẩn đoán sai trước khi đạt được chẩn đoán chính xác với những hậu quả thảm khốc có thể xảy ra do điều trị chậm trễ. Ở những bệnh nhân không được điều trị, diễn biến bệnh sẽ tiến triển và các bất thường về thần kinh rõ rệt hơn xuất hiện với chứng khó nói, loạn trương lực cơ, run và các biểu hiện bệnh Parkinson là phổ biến nhất [19–23]. Phân tích báo trước các triệu chứng WD đã xác nhận sự không đồng nhất đáng kể và vấn đề ban đầu phổ biến nhất là chứng khó nói (57,6%), tiếp theo là loạn trương lực cơ (42,4%), dáng đi bất thường (37,8%), run (36,2%), bệnh Parkinson (17,3%), chứng múa giật (15,3%) và co giật (4,7%) [19,20]. Tuy nhiên, một nghiên cứu khác gần đây trên những bệnh nhân mới được chẩn đoán cho thấy hầu hết bệnh nhân (62,3%) đều có biểu hiện run và mất điều hòa, tiếp theo là loạn trương lực cơ ở 15,1% và bệnh Parkinson ở 11,3% bệnh nhân. Các dấu hiệu riêng lẻ hoặc không phân loại chỉ được quan sát thấy ở 11,3% bệnh nhân, minh họa thêm cho sự không đồng nhất về lâm sàng đáng kể của những bệnh nhân này [21].

Mặc dù biểu hiện thần kinh thực sự rất đa hình, kiểu hình thần kinh WD đã được nhóm thành các phân nhóm loạn trương lực, giả xơ cứng (run), parkinsonian và tăng động (múa giật) [24]. Loại rối loạn ngôn ngữ bổ sung cũng đã được đề xuất nhưng chứng khó nói là dấu hiệu thần kinh thường gặp nhất ở WD vì gần 90% có một số dạng bất thường về giọng nói trong quá trình bệnh [19–21].

Chứng khó nói thường thuộc loại hỗn hợp với các đặc điểm loạn trương lực và giảm vận động. Bệnh nhân có phân nhóm giả xơ cứng cũng có thể biểu hiện các dấu hiệu mất điều hòa tiểu não và rối loạn vận ngôn tiểu não. Tuy nhiên, có sự trùng lặp nhất quán giữa các nhóm này và những bệnh nhân bị WD nặng có kiểu hình rất hỗn hợp. Nhiều bệnh nhân có triệu chứng thần kinh không có bất kỳ triệu chứng gan rõ ràng nào [3–5].

Run rẩy là một dấu hiệu thần kinh phổ biến khác xuất hiện ở 22%–55% bệnh nhân được chẩn đoán mắc WD [3,4,15,21]. Run đập cánh kèm theo run phần gần, xuất hiện khi bệnh nhân giữ cánh tay dang ra một phần được cho là một loại run đặc trưng ở WD. Những bệnh nhân này trải qua biên độ ngày càng tăng khi giữ tư thế trong thời gian dài hơn và điều này có thể tiến triển thành cơn run rẩy dữ dội với biên độ lớn. Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân có biểu hiện run tư thế và run hành động điển hình thường xuyên và có thể dễ nhầm lẫn với run vô căn [5]. Phát hiện thần kinh rất phổ biến khác ở bệnh nhân WD có triệu chứng là loạn trương lực cơ được phát hiện ở khoảng 10%–65% tổng số bệnh nhân [4,18–21]. Các triệu chứng rối loạn trương lực cơ khác nhau từ khu trú đến loạn trương lực cơ toàn thân. Loạn trương lực cơ từng đoạn hoặc khu trú ở vùng sọ mặt, đặc biệt có nhiều triệu chứng với khó phát âm nghiêm trọng, khó nói, cười sardonicus với nụ cười gượng ép, cường điệu và khó nuốt kèm theo, có thể mất hoàn toàn khả năng nói và không thể nuốt. WD tiến triển cũng có thể dẫn đến loạn trương lực cơ toàn thân, gây ra các triệu chứng suy giảm với những thay đổi thứ phát về xương và không thể đi lại [18–21]. Loạn trương lực cơ liên quan đến WD là một loạn trương lực cơ thứ phát nguyên mẫu và các cơn giật tăng động ít gặp hơn so với loạn trương lực cơ vô căn. Hội chứng giảm vận động-cứng nhắc xuất hiện ở 20–60% bệnh nhân thường có biểu hiện đeo mặt nạ với giọng nói yếu ớt, giảm âm, hình ảnh dáng đi lê lết hoặc lạnh lùng, hay bước nhỏ [18–22]. Các triệu chứng của bệnh Parkinson có xu hướng đối xứng nhưng có thể quan sát thấy run một bên và điều này cần được phân biệt với bệnh Parkinson vô căn [20,21].

Các dấu hiệu thần kinh khác ít gặp hơn và hiếm khi xuất hiện đơn lẻ. Chuyển động tăng động phổ biến hơn ở những người trẻ tuổi phát triển WD trong thập kỷ thứ hai và có tới một phần năm trong những bệnh nhân này biểu hiện múa giật [20–24]. Mất điều hòa là một triệu chứng khác thường được đề cập nhưng mất điều hòa tiểu não thực sự rất hiếm và các vấn đề về mất phối hợp và thăng bằng thường do các triệu chứng ngoại tháp gây ra [21]. Run ở WD có thể có một số đặc điểm tiểu não kèm theo rối tầm và run có chủ ý. Các cơn động kinh co cứng-co giật toàn thể đã được báo cáo ở 6% bệnh nhân nhưng chúng hiếm khi biểu hiện triệu chứng và có thể báo trước tình trạng xấu đi nghịch lý trong quá trình bắt đầu điều trị thải đồng [24].

Loại triệu chứng biểu hiện phổ biến thứ ba là các triệu chứng tâm thần và hành vi. Ngày càng có nhiều sự công nhận về sự xuất hiện sớm của các triệu chứng tâm thần và tới một phần ba số bệnh nhân này có thể biểu hiện các triệu chứng tâm thần tinh tế trước khi phát triển các vấn đề lâm sàng khác dẫn đến chẩn đoán WD [25]. Các triệu chứng tâm thần cũng rất không đặc hiệu và có thể từ trầm cảm đến các giai đoạn loạn thần cấp tính [26]. Rối loạn loạn thần Frank hiện diện ở khoảng 10% số bệnh nhân này và thường bị chẩn đoán nhầm là tâm thần phân liệt hoặc lưỡng cực [27]. Những thay đổi về hành vi và tính cách thường gắn liền với những thay đổi về nhận thức. Mô hình suy giảm nhận thức tương tự như các tình trạng khác có bệnh lý hạch nền nổi bật. Sự thờ ơ, giảm chú ý, tư duy nhịp chậm (bradyphrenia) và rối loạn chức năng điều hành kèm theo suy giảm khả năng phán đoán xã hội và hành vi kiểm soát xung động hiện đã được công nhận rộng rãi và chúng là một tỷ lệ mắc bệnh đáng kể đối với bệnh nhân WD [28,29]. Nhìn chung, khoảng một nửa số bệnh nhân có biểu hiện WD có vấn đề về tâm thần đang hoạt động [25]. Chúng thường đi kèm với các dấu hiệu thần kinh bổ sung nhưng những dấu hiệu ban đầu này có thể rất tinh tế và dễ bị bỏ qua hoặc do việc sử dụng thuốc an thần kinh được sử dụng để điều trị tình trạng tâm thần. Tuy nhiên, rõ ràng một số bệnh nhân, ước tính từ 10 đến 20%, có thể biểu hiện các triệu chứng tâm thần thực sự riêng biệt mà không có bất kỳ biểu hiện thần kinh hoặc gan nào [25,27,28].

Các biểu hiện toàn thân khác của WD, bao gồm axit amin niệu, sỏi thận, bệnh khớp, loãng xương sớm và bệnh cơ tim, rất hiếm và rất khó nhận biết là bệnh WD nếu không có các đặc điểm khác của bệnh [5]. Các trường hợp miễn trừ quan trọng nhất đối với quy tắc này là các đặc điểm nhãn khoa. Mặc dù hầu hết chúng không có triệu chứng nhưng chúng có thể hữu ích trong việc hỗ trợ chẩn đoán. Chúng được xem xét chi tiết trong phần xét nghiệm chẩn đoán.

Chẩn đoán bệnh Wilson

Chẩn đoán xác định bệnh WD chỉ có thể được xác định bằng các xét nghiệm cận lâm sàng về tình trạng cân bằng nội môi đồng bị suy yếu, bao gồm tăng bài tiết đồng qua nước tiểu và tăng chỉ số của đồng không gắn với ceruloplasmin hoặc đồng tự do (NCC) trong máu. Các triệu chứng lâm sàng gợi ý, như đã nêu ở trên, cần tiến hành xét nghiệm cận lâm sàng thêm để xác nhận hoặc loại trừ chẩn đoán này. Hai bộ thuật toán chẩn đoán đã được xuất bản và được chấp nhận rộng rãi, bao gồm hệ thống tính điểm để chẩn đoán WD [30,31].

Các xét nghiệm sàng lọc được khuyến nghị là bước đầu tiên trong chẩn đoán bệnh Wilson và ceruloplasmin huyết thanh dưới 20 mg/dL (1,49 μmol/L) có thể phù hợp với chẩn đoán nhưng nhìn chung giá trị tiên đoán dương tính rất thấp ở mức 5,9% [32] . Ceruloplasmin là protein huyết tương liên kết đồng chính với hơn 90% tổng lượng đồng liên kết với nó. Tuy nhiên, ngay cả mức độ thấp cũng không thể xác nhận chẩn đoán một cách chắc chắn và cần có các xét nghiệm xác nhận bổ sung [30,31]. Ceruloplasmin cũng là một chất phản ứng giai đoạn cấp tính và đây là lý do phổ biến dẫn đến dữ liệu âm tính sai có thể dẫn đến chẩn đoán sai bệnh WD. Nguyên nhân quan trọng khác khiến ceruloplasmin cao hơn là do nồng độ estrogen tăng cao, thường gặp nhất là do thuốc tránh thai hoặc liệu pháp thay thế estrogen. Mức ceruloplasmin thấp bất thường dưới 5 mg/dl (0,37 μmol/L) gợi ý rõ ràng về bệnh WD nhưng giá trị thấp như vậy cũng có thể được tìm thấy trong các tình trạng có chỉ số đồng trong huyết tương rất thấp, đặc biệt là khi thiếu đồng và bệnh aceruloplasmin máu [32]. Biểu hiện lâm sàng về thần kinh của bệnh aceruloplasminemia có thể giống bệnh WD nhưng cơ chế bệnh sinh thực sự là do quá tải sắt và các thông số xét nghiệm về đồng khác đều nằm trong giới hạn bình thường [33]. Một nguyên nhân khác có thể gây ra nồng độ ceruloplasmin thấp là bệnh Menke, một rối loạn liên kết với nhiễm sắc thể X gây ra do đột biến gen ATP7A [34]. Những người mang một alen đột biến của gen ATP7B có xu hướng có giá trị giới hạn thấp cần phải thử nghiệm thêm.

Đánh giá nhãn khoa cũng là xét nghiệm sàng lọc thường được sử dụng [30,31]. Phát hiện quan trọng nhất là vòng Kayser-Fleischer được gây ra bởi sự lắng đọng đồng không có triệu chứng trong màng giác mạc Descemet. Chúng có thể được nhìn thấy bằng mắt thường dưới dạng sắc tố màu nâu vàng xung quanh limbus. Một số bệnh nhân có thể không có vòng tròn hình thành đầy đủ và có thể thấy sắc tố tăng lên ở vị trí 6 và 12 giờ. Việc phát hiện chính xác các vòng Kayser-Fleischer phải được xác định bằng cách kiểm tra bằng đèn khe. Việc kiểm tra này cũng có thể phát hiện bệnh đục thủy tinh thể hoa hướng dương không có triệu chứng do đồng lắng đọng trong thủy tinh thể [35]. Sự hiện diện của các vòng chỉ có thể hỗ trợ chẩn đoán vì chúng hiếm khi được nhìn thấy ở bệnh nhân ứ mật mạn tính. Ngoài ra, chúng có thể vắng mặt ở một số bệnh nhân có đầy đủ triệu chứng và gần một nửa số bệnh nhân mắc bệnh gan đơn thuần không có các vòng hình thành đầy đủ [36]. Sự vắng mặt của chúng rất hiếm ở những bệnh nhân có biểu hiện thần kinh và chỉ có khoảng 10% những bệnh nhân này được kiểm tra bằng đèn khe bình thường [16]. Sự lắng đọng đồng trong giác mạc và thủy tinh thể biến mất khi thải sắt nhưng không có mối tương quan giữa sự hiện diện của chúng và mức độ nghiêm trọng của tình trạng thiếu hụt lâm sàng [30].

Xét nghiệm đồng trong nước tiểu 24 giờ có thể xác nhận chẩn đoán bệnh WD ở bệnh nhân có triệu chứng thần kinh và thường không mắc bệnh gan tắc nghẽn tiến triển [30,31]. Điều quan trọng là phải thu thập hoàn toàn nước tiểu trong 24 giờ bắt đầu sau lần đi tiểu buổi sáng đầu tiên trong ngày lấy nước tiểu và hoàn thành việc thu thập vào ngày hôm sau sau lần đi tiểu đầu tiên, và bình đựng nước tiểu phải không có đồng. Tổng lượng creatinine bài tiết trong nước tiểu 24 giờ thường được đo để hỗ trợ việc lấy nước tiểu thích hợp. Giá trị đồng 24 giờ trên 100 μg/24 giờ (1,6 μmol/ 24 giờ) thường được coi là chẩn đoán WD [3,30]. Điều này chắc chắn đúng đối với những bệnh nhân có biểu hiện kiểu hình thần kinh hoặc tâm thần không có dấu hiệu ứ mật mãn tính [3]. Giá trị bình thường của bài tiết trong 24 giờ là dưới 40 hoặc 50 μg (0,64 hoặc 0,8 μmol)/24 giờ. Giá trị đồng trong nước tiểu 24 giờ dưới ngưỡng này không bao gồm WD. Các giá trị trung gian trong khoảng từ 50 đến 100 μg/24 giờ có thể được nhìn thấy ở các cá thể dị hợp tử (người mang mầm bệnh) và cần điều tra thêm [3,37]. Trẻ em có triệu chứng bị ảnh hưởng bởi WD cũng có thể có giá trị đồng trong nước tiểu 24-H dưới mức giới hạn thông thường và việc hạ thấp giá trị này ở bệnh nhân nhi đã được đề xuất. Xét nghiệm đồng trong nước tiểu 24 giờ cũng có thể được sử dụng để theo dõi trị liệu [38–41].

Sinh thiết gan đã được coi là tiêu chuẩn vàng để xác nhận chẩn đoán và có thể vẫn được yêu cầu ở những bệnh nhân có biểu hiện chủ yếu là gan [30,31]. Tuy nhiên, chẩn đoán WD thần kinh hoặc tâm thần là khoa học dựa trên các giá trị chẩn đoán bài tiết đồng trong nước tiểu 24h [5].

Xét nghiệm NCC huyết thanh (không liên kết với ceruloplasmin) hoặc đồng tự do đã được đề xuất làm xét nghiệm chẩn đoán WD. Nó tăng trên 25 μg/dL (3,94 μmol/L) ở hầu hết bệnh nhân không được điều trị nhưng cũng có thể gặp trong suy gan cấp tính [30,31]. Giá trị bình thường là 10–15 μg/dL (1,6–2,4 μmol/L) và đồng tự do dưới 5 μg/dL (0,8-4 μmol/L) cho thấy thiếu đồng [42]. Xét nghiệm này với phép đo trực tiếp NCC vẫn còn hạn chế về mặt lâm sàng. Phần đồng tự do cũng có thể được tính từ tổng giá trị đồng và ceruloplasmin trong huyết tương. Sáu nguyên tử đồng liên kết với một phân tử ceruloplasmin, tạo ra khoảng 3,15 μg trọng lượng đồng trên một miligam ceruloplasmin [40]. Do đó, đồng tự do có thể được ước tính bằng sự chênh lệch giữa tổng giá trị đồng và ceruloplasmin nhân với ba. Tuy nhiên, điều này cần được giải thích một cách thận trọng, đặc biệt khi nồng độ ceruloplasmin thấp [30]. Tổng giá trị đồng không hữu ích lắm trong chẩn đoán WD vì nó rất thay đổi và thường tương đương với protein liên kết đồng chính ceruloplasmin [32].

Xét nghiệm di truyền với giải trình tự gen ATP7B sẽ xác nhận chẩn đoán nếu xác định được cả hai đột biến gây bệnh. Sự không đồng nhất về allelic ở WD là rất đáng kể và nhiều đột biến mang tính riêng tư, giới hạn ở các gia đình đơn lẻ và đại đa số bệnh nhân là dị hợp tử phức hợp [11]. Vì vậy, trừ khi biết được đột biến gia đình hoặc bệnh nhân đến từ vùng có đột biến nhất định rất phổ biến, tất cả các exon và vùng khởi động phải được giải trình tự. Phân tích đột biến có mục tiêu đối với các đột biến cụ thể, chẳng hạn như PCR hệ thống đột biến kháng trị khuếch đại đa bội, có thể được sử dụng trong các quần thể có các đột biến phổ biến phổ biến. Tỷ lệ phát hiện chung các đột biến ở những bệnh nhân mắc bệnh được xác nhận về mặt sinh hóa là gần 98% nhưng các đột biến nghiêm trọng hoặc đột biến ở vùng khởi động vẫn có thể không bị phát hiện [11]. Hiện tại, chỉ riêng xét nghiệm di truyền âm tính không loại trừ hoàn toàn WD và các phương pháp xét nghiệm sinh hóa khác có thể cần được sử dụng [43].

Hình ảnh thần kinh với hình ảnh cộng hưởng từ (MRI) có thể phát hiện bất thường về cấu trúc ở phần lớn bệnh nhân WD có biểu hiện thần kinh. Phát hiện phổ biến nhất là tăng tín hiệu trên ảnh T-2W và FLAIR liên quan đến nhân bèo sẫm, thể vân và cầu nhạt [44,45] (Hình 1). Tín hiệu tăng tỷ trọng ở não giữa, xung quanh nhân đỏ và liềm đen có thể tạo ra “dấu hiệu gấu trúc” thường thấy nhất ở bệnh nhân WD. Tuy nhiên, những thay đổi này không đặc hiệu và WD cần được xác nhận bằng các phương pháp xét nghiệm khác. Những thay đổi trên MRI tương quan với các khiếm khuyết về thần kinh và sự cải thiện lâm sàng với liệu pháp thải đồng cũng theo sau sự cải thiện của các lần chụp MRI nối tiếp [46]. Những thay đổi về cấu trúc cũng tương quan với sự suy giảm nhận thức ở những bệnh nhân này. Đánh giá chức năng bảo tồn dopaminergic bằng phương pháp chụp cắt lớp vi tính phát xạ đơn photon (SPECT) ở thể vân có thể phát hiện những bất thường ở cả dấu hiệu dopaminergic trước synap và sau synap [47]. Mô hình này tương đối đặc hiệu đối với WD vì thoái hóa thần kinh thể vân thường chỉ biểu hiện sự thiếu hụt trước hoặc sau synap thôi. Sự hấp thu glucose ở hạch nền cũng giảm ở WD nhưng đây là phát hiện rất không đặc hiệu và nó không phân biệt giữa WD và các tình trạng thoái hóa thần kinh khác.

Điều trị bệnh Wilson

Bệnh WD có đầy đủ triệu chứng không được điều trị có thể gây tử vong trừ khi họ được ghép gan, tất cả bệnh nhân đều cần điều trị suốt đời bất kể triệu chứng lâm sàng hay mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng. Mục tiêu điều trị trong WD là đảo ngược tình trạng quá tải đồng và thiết lập cân bằng đồng âm trong đó giá trị đồng giảm xuống mức bình thường. Điều này bao gồm việc quản lý NCC hoặc mức độ đồng tự do đã nổi lên như một yếu tố quan trọng trong việc giảm độc tính của đồng, do đó ngăn ngừa và đảo ngược các triệu chứng thần kinh có khả năng tàn phá.

Kết quả điều trị là tốt nhất nếu khoảng thời gian giữa các triệu chứng đầu tiên và bắt đầu điều trị ít hơn một tháng [24]. Nếu được chẩn đoán và điều trị sớm, bệnh nhân về cơ bản có thể có cuộc sống bình thường với tuổi thọ bình thường. Khi độ trễ trong chẩn đoán tăng lên 1–6 tháng, chỉ khoảng 1/5 số bệnh nhân đạt được kết quả thuận lợi với tình trạng khuyết tật rất nhẹ [48]. Tuy nhiên, thời gian trung bình từ khi khởi phát triệu chứng đến khi được chẩn đoán chính xác và điều trị thích hợp vẫn trung bình khoảng một năm kể từ khi khởi phát đến khi chẩn đoán [49].

Tiêu chuẩn hiện tại về phương pháp điều trị chăm sóc cho WD là liệu pháp thải trừ bằng D-penicillamine và trientine (còn được gọi là triethyle-netetramine), những chất chelate đồng không đặc hiệu và thúc đẩy bài tiết đồng qua nước tiểu [30,31]. Chất thải liên kết với NCC tuần hoàn hoặc nhóm đồng tự do và không liên kết trực tiếp với đồng được lưu trữ trong mô gan. Điều này cũng có thể giải thích cho việc hồi phục chậm và bệnh nhân có liên quan đến thần kinh thường hồi phục hoàn toàn hoặc một phần trong vòng bốn năm kể từ khi bắt đầu điều trị thải [50]. Sự thiếu hụt thần kinh còn sót lại sau giai đoạn này có xu hướng duy trì mãn tính trừ khi việc không tuân thủ làm tình trạng khuyết tật thần kinh trở nên trầm trọng hơn.

Tình trạng xấu đi nghịch lý sau khi bắt đầu điều trị thải đồng là biến chứng đáng sợ nhất và nó được quan sát thấy chủ yếu ở những bệnh nhân có liên quan đến thần kinh [49–54]. Điều này đã được quan sát thấy ngay cả sau khi một liệu pháp thích hợp được bắt đầu một cách kịp thời. Cơ chế được cho là đằng sau tình trạng xấu đi này là sự huy động nhanh chóng đồng từ gan dẫn đến tăng lượng đồng không liên kết trong máu, dẫn đến tác dụng gây độc tế bào liên tục ở mô thần kinh và suy thoái thần kinh sau đó ở những bệnh nhân được điều trị. Điều này thường liên quan nhiều hơn đến điều trị bằng D-penicillamine và 20–35% bệnh nhân được điều trị có biểu hiện thần kinh có thể bị nặng hơn và thường không thể hồi phục [49,50,53]. Tỷ lệ tình trạng xấu đi cao nhất được báo cáo liên quan đến thải sắt với D-peniciallmine là 50% [51]. Hiện tượng tương tự cũng được quan sát thấy khi điều trị bằng trientine nhưng tỷ lệ mắc bệnh thấp hơn với 10–15% bệnh nhân có các triệu chứng thần kinh tiến triển [52]. Một phân tích hồi cứu gần đây trên bệnh nhân WD cho thấy không có sự khác biệt thống kê giữa tỷ lệ biến chứng thần kinh giữa D-penicillamine (6 bệnh nhân từ 295) và trientine (4 từ 38), và tần suất suy thoái thần kinh thấp hơn nhiều so với các nghiên cứu khác [54 ]. Tuy nhiên, nhìn chung chỉ có 55% bệnh nhân được điều trị có sự cải thiện về thần kinh, cho thấy rằng việc điều trị không đúng mức hoặc sự khác biệt về phương pháp đánh giá tình trạng xấu đi về thần kinh có thể giải thích cho sự khác biệt này so với các nghiên cứu khác [54].

Liều mục tiêu của D-penicillamine trong đợt điều trị ban đầu là 1000–1500 mg/ngày chia làm 2–4 liều chia 1–2 giờ trước khi ăn để đạt được sự hấp thu đầy đủ. Liều khởi đầu cho bệnh nhân có triệu chứng thần kinh nên là 250–500 mg/ngày với mức tăng cẩn thận thêm 250 mg mỗi 5–7 ngày để theo dõi bệnh nhân về tình trạng xấu đi và tác dụng phụ có thể xảy ra [30,31]. Liều được điều chỉnh dựa trên xét nghiệm đồng trong nước tiểu 24-H và sự bài tiết đồng có thể vượt quá 1000 μg (16 μmol) mỗi ngày trong giai đoạn đầu điều trị. Liều dùng ở bệnh nhi là 20 mg/kg/ngày. Liều duy trì thấp hơn so với trong quá trình thải sắt cấp tính và thường là 750–1000 mg/ngày chia làm hai lần với lượng bài tiết qua nước tiểu hàng ngày dự kiến ​​là từ 200 μg đến 500 μg (3–8 μmol) [30,31].

Liều mục tiêu của trientine trong đợt điều trị ban đầu là 750–1500 mg/ngày chia làm hai hoặc ba liều và cũng nên dùng trước bữa ăn [30,31,52]. Tương tự như liệu pháp D-penicillamine, trientine cũng nên được bắt đầu dần dần ở những bệnh nhân có triệu chứng thần kinh với mức tăng 250 mg mỗi 5–7 ngày. Liều duy trì điển hình là 750 hoặc 1000 mg mỗi ngày [30,31]. Trientine có tác dụng tăng niệu trong máu thấp hơn D-penicillamine và sự bài tiết đồng hàng ngày nên ở trong khoảng 200–500 μg (3–8 μmol). Sự xuất hiện tình trạng thần kinh xấu đi sẽ thúc đẩy việc giảm liều thuốc thải đã sử dụng, mặc dù hiện tại không có hướng dẫn chắc chắn nào cho tình huống này [30,31,54].

Việc lựa chọn thuốc thải sắt đầu tiên ở bệnh nhân WD có triệu chứng thần kinh vẫn còn gây tranh cãi vì không có sự so sánh trực tiếp giữa D-penicillamine và trientine. Mặc dù trientine đã được chấp thuận cho những bệnh nhân không dung nạp D-penicillamine, việc sử dụng trientine làm liệu pháp đầu tiên cho bệnh nhân WD có triệu chứng thần kinh đã được một số người ưa chuộng vì có thể có nguy cơ xấu đi nghịch lý thấp hơn [55]. Tuy nhiên, cho đến khi chúng tôi có dữ liệu lâm sàng thuyết phục hơn, việc lựa chọn liệu pháp điều trị đầu tiên cần phải dựa trên các yếu tố bổ sung, bao gồm kinh nghiệm cá nhân và sự sẵn có của các thuốc thải ở các khu vực khác nhau trên thế giới.

Chelat cũng có liên quan đến tác dụng phụ thường xuyên. Có tới một phần ba số bệnh nhân dùng penicillamine ngừng điều trị này vì khả năng dung nạp kém [30,54]. Bệnh hạch bạch huyết, giảm bạch cầu trung tính hoặc giảm tiểu cầu, phản ứng nhược cơ, hội chứng giống lupus và protein niệu kèm theo nhiễm độc thận là những tác dụng phụ thường gặp nhất. Trientine được dung nạp tốt hơn nhưng bệnh nhân cần được theo dõi protein niệu [30].

Ngoài ra, muối kẽm được sử dụng để tạo ra sự cân bằng đồng âm nhưng cơ chế hoạt động của nó khác với cơ chế thải đồng. Nó là một chất cảm ứng mạnh mẽ của metallicothionein, ngăn chặn sự hấp thu đồng trong tế bào ruột trong chế độ ăn uống [56]. Do hiệu suất đạt đỉnh bị trễ vài tháng nên kẽm được sử dụng chủ yếu để bảo trì. Liều điển hình của kẽm axetat hoặc kẽm gluconate là 50 mg ba lần một ngày [30,56].

Động vật có vỏ, các loại hạt, sô cô la, nấm và nội tạng, đặc biệt là gan có xu hướng có nồng độ đồng rất cao và nên tránh cho đến khi bệnh nhân đạt được cân bằng đồng âm [30]. Chỉ hạn chế chế độ ăn uống là không đủ để điều trị tình trạng quá tải đồng ở bệnh WD. Những bệnh nhân được kiểm soát tốt có thể tự do hơn với chế độ ăn uống của mình.

Bis-choline tetrathiomolybdate (WTX101) hiện đang được nghiên cứu như một tác nhân trị liệu mới để điều trị WD [57]. Không giống như các chất thải liên kết không đặc hiệu với đồng trong tuần hoàn và thúc đẩy sự bài tiết đồng qua nước tiểu, bis-choline tetrathiomolybdate tạo thành phức hợp ba bên với đồng và albumin và trực tiếp làm giảm hàm lượng đồng trong gan bằng cách loại bỏ lượng đồng dư thừa qua đường mật. Phức hợp ba bên với đồng và albumin ổn định và đồng liên kết bị mắc kẹt trong phức hợp này không thể phân phối lại lên não. Điều này trái ngược với các chất chelat trong đó đồng liên kết kém ổn định hơn và có thể được giải phóng dưới dạng đồng tự do. Kết quả của nghiên cứu giai đoạn II với phương pháp điều trị WTX101 một lần mỗi ngày đã tạo ra sự giảm đồng NCC nhanh chóng và bền vững và điều này cũng liên quan đến kết quả lâm sàng thuận lợi với việc cải thiện tình trạng suy giảm thần kinh và khuyết tật [58]. Hơn nữa, WTX101 đã chứng minh được đặc tính an toàn thuận lợi và tình trạng thần kinh xấu đi một cách nghịch lý không được quan sát thấy trong thử nghiệm lâm sàng này. Hợp chất này dường như vượt trội hơn so với các chất tạo phức khác và nghiên cứu giai đoạn III hiện đang được tiến hành.

Thuốc thải và kẽm không phục hồi được sự cân bằng nội môi của đồng. Ghép gan có thể sửa chữa khiếm khuyết di truyền gây ra bệnh WD nhưng nó đòi hỏi phải điều trị ức chế miễn dịch suốt đời ở những bệnh nhân được ghép gan. Các chỉ định ghép gan trong bệnh gan ở WD thường được thiết lập với hệ thống tính điểm được đề xuất cho người lớn và trẻ em [30,31]. Tuy nhiên, vai trò của ghép gan như một phương pháp điều trị các khiếm khuyết về thần kinh vẫn còn gây tranh cãi [59,60]. Ghép gan điều chỉnh các khiếm khuyết chuyển hóa ở gan của WD và cũng ảnh hưởng đến việc bình thường hóa quá trình chuyển hóa đồng ngoài gan, bao gồm cả trong hệ thống thần kinh trung ương. Sự cải thiện hoặc thậm chí hồi phục hoàn toàn sau ghép gan đã được báo cáo ở một số bệnh nhân bị suy giảm thần kinh nặng và tiến triển, là những người không đáp ứng với các liệu pháp thải đồng thông thường và họ không cần ghép gan dù chức năng gan bị suy giảm [60]. Những kết quả thần kinh tích cực này không phổ biến và cũng không thấy có sự cải thiện hay tiến triển nào thêm. Hiện tại không có sự đồng thuận về vai trò của ghép gan trong việc khắc phục những khiếm khuyết về thần kinh.

Tóm lại, chẩn đoán kịp thời WD với kiểu hình lâm sàng đa hình vẫn là thách thức chính và cần có mức độ nghi ngờ cao để giảm tỷ lệ chẩn đoán sai. Sự chậm trễ trong việc bắt đầu các liệu pháp khử đồng có liên quan đến kết quả lâm sàng kém thuận lợi hơn và tình trạng khuyết tật thần kinh tồn tại lâu dài.