Sinh lý giấc ngủ

Giấc ngủ không phải là một trạng thái thụ động trong đó các quá trình sinh lý đơn giản bị đình chỉ. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng một số thay đổi sinh lý quan trọng, được xác định rõ ràng xảy ra trong khi ngủ, liên quan đến hệ thần kinh trung ương (CNS) và hệ thần kinh tự trị (ANS), hệ thần kinh cơ, hô hấp và tim mạch, đường tiêu hóa, hệ thống nội tiết và hệ thống kiểm soát điều chỉnh nhiệt độ và điều hòa miễn dịch liên quan. Hiểu biết về những thay đổi này rất quan trọng đối với việc chăm sóc lâm sàng cho bệnh nhân bị rối loạn giấc ngủ và thiếu ngủ do một số nguyên nhân. Chương này cung cấp một cái nhìn tổng quan ngắn gọn về những thay đổi sinh lý liên quan đến giấc ngủ trong các hệ thống trên.

Những thay đổi ở hệ thần kinh trung ương

Não không ở trạng thái tĩnh trong khi ngủ. Các khu vực khác nhau của hệ thần kinh trung ương hoạt động mạnh trong khi ngủ, được chứng minh bằng các nghiên cứu điện sinh lý, hóa mô miễn dịch và hình ảnh chức năng của não, chẳng hạn như chụp cắt lớp phát xạ positron (PET) và chụp cộng hưởng từ chức năng (fMRI), cho thấy sự kích hoạt hay vô hiệu hóa các vùng biệt định của não.

Có giảm sự hoạt động nội vỏ não trong giấc ngủ chuyển động mắt nhanh (REM) và tăng sự ức chế nội vỏ của các neuron liên hiệp trong giấc ngủ non-REM (NREM).

Trong giấc ngủ NREM, một số vùng (chẳng hạn như các neuron tiền thị trong và tiền thị bụng bên ở nhân dưới đồi phía trước, và ở một mức độ nhất định, cả bó nhân đơn độc (nucleus tractus solitaries NTS) ở thân não dưới và vùng cận bề mặt GABAergic (parafacial zone) ở hành tủy được kích hoạt, trong khi đó hoạt động của các vùng khác (neuron chứa histaminergic, aminergic, serotoninergic và orexinergic thúc đẩy sự tỉnh táo, hệ thống kích hoạt lưới đi lên và hầu hết các vùng vỏ não) bị giảm rõ rệt.

Trong giấc ngủ REM, phần lớn các vùng vỏ não được kích hoạt, cùng với các cơ quan tạo ra giấc ngủ REM ở cầu não (nhân cuống cầu não và nhân trần mái lưng bên, và nhân dưới lưng bên (sublaterodorsal SLD) ở chuột, tương đương với nhân quanh lục alpha ở mèo và nhân dưới lục ở người); đồng thời, các cơ chế làm tê liệt cơ thể được phát huy tác dụng để đảm bảo trạng thái mất trương lực REM, ngăn chặn hành vi thực hiện giấc mơ.

Cả biên độ điện thế gợi lên (EP) của vỏ não cảm giác cơ thể (somatosensory cortical SEP) và vận động (MEP) đều suy giảm trong giấc ngủ. Có sự suy giảm các phản xạ vận động tủy sống và dây sọ não do quá trình siêu phân cực neuron vận động, ức chế tiền synap và bất hoạt các neuron chứa aminergic thân não và orexinergic vùng dưới đồi, vốn truyền dẫn tới các neuron vận động thân não cũng như các tế bào sừng bụng của tủy sống. Phản ứng duỗi bàn chân (phản xạ Babinski), không có ở người bình thường khi tỉnh táo, có thể được khơi dậy trong giấc ngủ.

Những thay đổi về lưu lượng máu não và chuyển hóa trong khi ngủ sẽ được thảo luận chi tiết ở dưới.

Những thay đổi trong hệ thống thần kinh tự trị

ANS nhận đầu vào từ, và đồng thời có tác động rộng rãi đến, một số hệ thống và chức năng của cơ thể.

Các thụ thể ngoại vi trong hệ thống tim mạch và hô hấp, cũng như đường tiêu hóa, chuyển tiếp đến NTS hành tủy, thông qua các truyền dẫn đến và đi lan tỏa, thực hiện kiểm soát tự chủ đối với nhịp và tốc độ tim, tuần hoàn, hô hấp, nhu động của đường tiêu hóa và bài tiết.  Các truyền đi từ NTS cũng dẫn tới vùng dưới đồi và hệ viền cũng như hành tủy bụng, nơi có tác dụng kiểm soát đáng kể việc điều hòa tim mạch. Con đường chung cuối cùng từ NTS là các sợi phó giao cảm, phát sinh trong nhân mơ hồ/ ambiguus và theo dây thần kinh phế vị, còn các sợi giao cảm phát sinh trong nhân cạnh não thất ở vùng dưới đồi đi đến các neuron giao cảm trước hạch trong tủy sống. Hoạt động cùng nhau, các cơ chế tự trị này duy trì cân bằng nội môi bên trong.

Những thay đổi về ANS trong khi ngủ dẫn đến những thay đổi sâu sắc trong nhiều hệ thống.

Những thay đổi cơ bản về hệ thần kinh tự chủ trong khi ngủ bao gồm tăng trương lực phó giao cảm và giảm hoạt động giao cảm trong khi ngủ NREM, kèm theo việc giảm mức độ tuần hoàn của norepinephrine (noradrenaline) và epinephrine (adrenaline). Những thay đổi này dẫn đến co đồng tử, tụt huyết áp và nhịp tim chậm. Trong giấc ngủ REM, trương lực phó giao cảm tăng thêm và hoạt động giao cảm giảm hơn nữa; tuy nhiên, có sự gia tăng không liên tục của hoạt động giao cảm trong giai đoạn giấc ngủ REM dẫn đến giãn đồng tử theo từng giai đoạn và dao động huyết áp cũng như nhịp tim, gây ra rối loạn nhịp tim nhanh/ tachy–brady arrhythmias.

Các nghiên cứu về biến thiên nhịp tim (Heart rate variability HRV) phản ánh những thay đổi này; trong khi ngủ NREM, thành phần tần số thấp (LF) giảm, trong khi thành phần tần số cao (HF) tăng lên, phản ánh trương lực phế vị tăng lên. Ngược lại, trong giấc ngủ REM, xảy ra sự biến đổi cực độ về LF và HF với các thành phần LF tăng và giảm HF. Thành phần HF chủ yếu phản ánh sự điều biến hô hấp-phế vị của nhịp xoang, trong khi thành phần LF không-hô hấp phản ánh sự điều biến giao cảm của tim, bên cạnh phản ứng phản xạ áp lực/ baroreflex đối với sự thay đổi huyết áp theo từng nhịp/ beat-to-beat. Phân tích phổ công suất/ power spectral analysis gợi ý rằng giai đoạn chuyển tiếp thức-ngủ thể hiện một quá trình chuyển tiếp giữa hai trạng thái sinh lý khác nhau, với sự giảm công suất LF và công suất HF không thay đổi gây ra sự giảm tỷ lệ LF/HF và phản ánh sự thay đổi theo hướng ưu thế phó giao cảm. Do đó, giấc ngủ NREM là trạng thái ổn định tương đối về tim mạch, hô hấp, trong khi giấc ngủ REM là trạng thái mất ổn định sâu sắc với rối loạn điều hòa hô hấp và trương lực tự chủ dữ dội. HRV giảm có thể được ghi nhận ở những bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim, ghép tim hoặc bệnh thần kinh tự chủ do tiểu đường. HRV giảm là một yếu tố dự báo mạnh mẽ và độc lập về tỷ lệ tử vong sau nhồi máu cơ tim cấp tính. Ngoài ra, rối loạn nhịp tim gây chết người có liên quan đến hoạt động giao cảm tăng lên hoặc giảm hoạt động thần kinh phế vị.

Rối loạn giấc ngủ có thể ảnh hưởng đến những thay đổi bình thường xảy ra ở ANS khi ngủ. Ví dụ, bệnh nhân mắc OSA bị tăng hoạt giao cảm mạn tính, được cho là có nguy cơ dẫn đến tăng huyết áp ban ngày, thiếu máu cơ tim, suy tim và đột quỵ. Tương tự, những bệnh nhân mắc sợ hãi khi ngủ/ sleep terror, rối loạn hành vi giấc ngủ REM (RBD) và ngủ rũ, bị gián đoạn từng đợt khả năng kiểm soát hệ thần kinh tự chủ trong khi ngủ, điều này có thể có tác động đến việc kiểm soát hệ thống tuần hoàn, hô hấp, tiêu hóa và sinh dục.

Những thay đổi ở hệ thần kinh ngoại biên

Giảm trương lực cơ

Một trong những đặc điểm chính của giấc ngủ là mất trương lực cơ dần dần khi đối tượng chuyển từ trạng thái tỉnh táo sang giấc ngủ NREM và cuối cùng sang giấc ngủ REM, nơi tình trạng giảm trương lực cơ rõ rệt nhất. Trong giấc ngủ NREM, một số yếu tố dường như góp phần gây ra tình trạng giảm trương lực nhẹ; đặc biệt là ức chế các neuron noradrenergic ở nhân lục và serotonergic ở nhân raphe đường giữa, cũng như sự siêu phân cực nhẹ của các neuron vận động ở thân não và tủy sống. Ngoài ra, trong giấc ngủ REM, sự tê liệt gần như hoàn toàn của hầu hết các cơ có chủ ý (ngoại trừ cơ hoành, cơ vận nhãn và cơ tai giữa) được cho là do sự kích hoạt của một nhóm neuron biệt định ở nhân trần mái cầu lưng, đặc biệt là các con đường từ nhân quanh lục alpha và SLD gây ra sự mất ức chế của các neuron cholinergic và ức chế các neuron noradrenergic và serotonergic ở cầu não. Ngược lại, các neuron cholinergic kích thích các neuron glutamatergic cầu não, truyền tới các neuron tiền vận động glycinergic và GABAergic trong cấu tạo lưới ở hành tủy, gây ra sự siêu phân cực của các neuron vận động và tê liệt cơ trong giấc ngủ REM. SLD phía bụng gửi cả các truyền dẫn trực tiếp và gián tiếp thông qua hành tủy phía bụng trong để siêu phân cực các neuron vận động trong thân não và tủy sống, thông qua các con đường ức chế GABAergic và glycinergic. Đóng góp bổ sung vào mất trương lực cơ REM là sự bất hoạt của các neuron hypocretinergic vùng dưới đồi bên. Ở cấp độ tế bào, sự mất trương lực cơ của giấc ngủ REM là do điện thế ức chế sau synap (IPSP) được tăng cường. Các chuyển động đột ngột, giật cục, không mục đích được nhìn thấy không liên tục trong giấc ngủ REM theo pha, biểu hiện là co giật cơ nhìn thấy trên các kênh EMG trong bản ghi PSG và đôi khi trên lâm sàng, được cho là do điện thế kích thích sau synap (EPSP) trong neuron vận động, được trung gian bởi các bó lưới tủy và tiền đình tủy chứ không phải là các dải hành tủy-vỏ não và tủy-vỏ não. IPSP và EPSP được giữ cân bằng trong giấc ngủ REM để đảm bảo các cơ chủ ý vẫn bị tê liệt khi não hoạt động và mơ; sự thất bại của hệ thống này dẫn đến hành vi khi mơ một cách bệnh lý, như có thể xảy ra với RBD.

Điều hòa nhiệt độ khi ngủ

Sự điều chỉnh nhiệt độ cơ thể tuân theo nhịp sinh học có liên quan chặt chẽ nhưng độc lập với nhịp ngủ-thức. Khi chu kỳ ngủ-thức và chu kỳ nhiệt độ tách rời nhau, ví dụ như khi các tín hiệu môi trường như ánh sáng bị loại bỏ, bản chất độc lập của cả hai sẽ trở nên rõ ràng. Nhiệt độ cơ thể tuân theo nhịp hình sin với mức cao nhất vào khoảng 9 giờ tối và tối thiểu (thấp nhất) vào khoảng 3 giờ sáng do nhịp sinh học. Do đó, nhiệt độ cơ thể thấp nhất xảy ra 2-3 giờ trước thời gian thức dậy theo thói quen, một thực tế có tầm quan trọng cốt yếu trong việc phát hiện và điều trị rối loạn nhịp sinh học.

Giống như nhịp sinh học ngủ-thức, đồng hồ chủ của nhịp điều chỉnh nhiệt độ nằm ở nhân trên giao thoa (SCN) của vùng dưới đồi, thông qua các truyền dẫn của nó tới các neuron GABAergic nhạy cảm nhiệt của nhân tiền thị (MnPN) ở vùng dưới đồi trước (POAH). MnPN và nhân tiền thị bụng bên (VLPO) của POAH cũng chịu trách nhiệm tạo ra giấc ngủ NREM. Vậy nếu vùng POAH chịu trách nhiệm điều chỉnh nhiệt độ và giấc ngủ NREM  thì giải thích mối liên hệ chặt chẽ của hai nhịp điệu này. Tuy nhiên, sự tương tác còn chịu ảnh hưởng từ bên ngoài. Các neuron nhạy cảm với nhiệt độ của POAH nhận đầu vào từ các thụ thể ở da, ngoại vi, và tăng tốc độ kích hoạt khi bắt đầu giấc ngủ, trong khi sẽ giảm tốc độ khi kết thúc giấc ngủ. Mất nhiệt ngoại biên, chẳng hạn như có thể xảy ra do giãn mạch sau khi tắm nước nóng, hoặc thậm chí chỉ mới ấm bàn chân, sẽ dẫn đến thời gian khởi phát giấc ngủ được rút ngắn và tăng giấc ngủ sóng chậm (SWS). Ngược lại, sự gia tăng nhiệt độ cơ thể, xảy ra khi tập thể dục mạnh ngay trước khi ngủ, theo truyền thống, được cho là cản trở việc bắt đầu giấc ngủ, mặc dù quan niệm này gần đây đã bị thách thức. Kiểm soát nhiệt độ khác nhau ở giấc ngủ NREM và REM. Các phản ứng điều nhiệt xảy ra trong giấc ngủ NREM, chẳng hạn như đổ mồ hôi và thở hổn hển, không có trong giấc ngủ REM, nơi khả năng điều nhiệt bị suy giảm.

Đã có nghiên cứu thú vị về vai trò của rối loạn chức năng điều nhiệt hoặc sự không phù hợp giữa chu kỳ điều nhiệt và chu kỳ ngủ-thức ở bệnh nhân mắc một số rối loạn giấc ngủ. Ví dụ, những bệnh nhân mắc mất ngủ lúc khởi phát thì có nhịp điệu nhiệt độ cơ thể chậm lại, cho thấy rằng khó ngủ của họ có thể là do họ cố gắng bắt đầu giấc ngủ trước khi nhiệt độ cơ thể giảm xuống về đêm. Tương tự, người ta cho rằng sự suy giảm cơ chế mất nhiệt liên quan đến tuổi tác hoặc giai đoạn tăng nhanh của nhịp nhiệt độ cơ thể có thể giải thích phần nào khó khăn khi bắt đầu hoặc duy trì giấc ngủ ở người cao tuổi, và do đó hành vi tăng cường mất nhiệt ngoại biên có thể cải thiện giấc ngủ. Tương tự, rối loạn lệch múi giờ/ jet lag và rối loạn do làm việc theo ca có thể là kết quả của sự gián đoạn điều hòa nhiệt độ và SWS, do môi trường gây ra, tạo thành các rắc rối khi bắt đầu và duy trì giấc ngủ, mất tổ chức cấu trúc giấc ngủ và chức năng ban ngày kém. Những cơn bốc hỏa ở thời kỳ mãn kinh cũng có thể là một rối loạn điều hòa nhiệt độ trong khi ngủ do rối loạn chức năng POAH; bốc hỏa có thể phổ biến hơn vào nửa đầu của đêm khi giấc ngủ REM chiếm ưu thế, làm suy yếu cơ chế điều nhiệt.

Hô hấp và giấc ngủ

Kiểm soát hô hấp khi thức và ngủ

Chức năng chính của hệ hô hấp là duy trì cân bằng nội môi động mạch với áp suất riêng phần của carbon dioxide (pCO2) và oxy (pO2). Điều này đòi hỏi phải thông khí phế nang đầy đủ, do đó phụ thuộc vào các cơ quan điều khiển hô hấp trung tâm nằm trong hành tủy (với đầu vào từ vỏ não), các cơ quan thụ cảm hóa học ngoại biên, các cơ quan thụ cảm cơ học ở phổi và đường hô hấp trên, ống hô hấp lồng ngực (bao gồm lồng xương sườn, cơ hô hấp, và sự chi phối thần kinh của chúng), và phổi (bao gồm cả đường thở và màng phế nang, nơi xảy ra trao đổi khí).

Cơ hít vào chính là cơ hoành (được chi phối bởi dây thần kinh cơ hoành, được hình thành bởi các rễ vận động của các tế bào sừng trước C3, C4 và C5), được hỗ trợ bởi các cơ liên sườn ngoài (được chi phối bởi các rễ vận động và dây thần kinh ngực). Thở ra thường là một quá trình thụ động, do sự co giãn đàn hồi của phổi. Tuy nhiên, trong quá trình thở cố và gắng sức (ví dụ, khó thở và khó thở khi nằm), các cơ phụ của cả hít vào và thở ra đều được kích hoạt.

“Máy điều hòa nhịp” để thở là (1) nhóm hô hấp lưng (DRG) trong hành tủy- nhóm này chủ yếu tạo ra cảm ứng và chịu trách nhiệm về tính đều đặn, sự nhịp nhàng và nhịp thở, và (2) nhóm hô hấp bụng (VRG) nằm gần nhau và thường được kích hoạt khi cần thở ra chủ động. Các trung tâm này truyền dẫn tới các tế bào sừng trước của nhóm neuron vận động cột sống, chi phối cơ hoành và các cơ liên sườn.

Hai trung tâm (1) ở cầu não trên, gồm một ở vùng cạnh cuống và nhân Kölliker–Fuse (trung tâm điều hòa khí/ pneumotaxic center) và (2) ở vùng lưng bên của cầu não dưới (trung tâm ngưng thở/ apneustic center), gây ảnh hưởng lên các trung tâm hành tủy nói trên.

Tốc độ và nhịp thở được điều chỉnh bởi các đầu vào đến các trung tâm hô hấp ở hành tủy, phát sinh từ (1) các cơ quan thụ cảm hóa học ngoại biên (thân động mạch cảnh và động mạch chủ nhạy cảm với tình trạng thiếu oxy, tăng CO2 máu và sự thay đổi pH máu), (2) các cơ quan thụ cảm hóa học trung tâm ở ngay hành tủy (chủ yếu nhạy cảm với tăng CO2 và tăng pH máu), và (3) các thụ thể cơ học ở phổi, nhạy cảm với sức căng của phổi. Đầu vào từ các thụ thể này truyền qua các dây thần kinh thiệt hầu và phế vị và tạo synap trong NTS. Hệ thống này hoạt động phối hợp để đảm bảo cân bằng nội môi của khí trong máu, ví dụ bằng cách tăng tốc độ và độ sâu hô hấp để đáp ứng với tình trạng thiếu oxy hoặc tăng CO2 máu, hoặc bằng cách gây ngừng thở khi pCO2 giảm xuống dưới một mức nhất định (ngưỡng ngưng thở). Hệ thống này được gọi là kiểm soát trao đổi chất hoặc tự chủ của hơi thở- độc lập với kiểm soát bằng ý chí. Khi tỉnh táo, hệ thống kích hoạt  lưới và vỏ não sẽ tạo ra ảnh hưởng bổ sung và cho phép kiểm soát tự nguyện hơi thở cũng như phát âm. Tuy nhiên, trong giấc ngủ, sự kiểm soát tự nguyện này bị mất và quá trình hô hấp được kiểm soát hoàn toàn bởi hệ thống trao đổi chất. Tình huống này giải thích những thay đổi trong hô hấp xảy ra trong giấc ngủ.

Thay đổi hô hấp trong giấc ngủ

Có sự giảm dần về thông khí phút hô hấp, khoảng 0,5–1,5 L/phút so với lúc tỉnh táo trong giấc ngủ NREM, và 1,6 L/phút trong giấc ngủ REM (với mức giảm lớn nhất là trong giấc ngủ REM pha). Điều này chủ yếu là do thể tích khí lưu thông (Vt) giảm; nhịp thở không giảm, mặc dù hô hấp trở nên không đều trong giấc ngủ REM, đặc biệt là trong giai đoạn REM pha. Sự giảm thể tích khí lưu thông trong giấc ngủ do một số yếu tố, chủ yếu trong số đó là tình trạng giảm trương lực của tất cả các cơ hô hấp ngoại trừ cơ hoành (dẫn đến giảm thông khí, giảm trương lực và xẹp các cơ giãn nở đường hô hấp trên, dẫn đến tăng sức cản đường hô hấp trên) và giảm độ nhạy hóa học; những điều này rõ ràng hơn trong giấc ngủ REM so với giấc ngủ NREM. Giảm thông khí phế nang trong giấc ngủ làm tăng pCO2 thêm 2–8 mmHg, giảm pO2 từ 3–10 mmHg và giảm độ bão hòa oxy động mạch (SaO2) dưới 2%.

Đặc biệt, những thay đổi liên quan đến giấc ngủ ở đường hô hấp trên đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của các rối loạn nhịp thở khi ngủ. Khi tỉnh táo, hoạt động của các cơ giãn nở đường hô hấp trên tăng theo phản xạ, khi bắt đầu hít vào, do áp lực âm trong lồng ngực; đây là cơ chế bảo vệ chống lại sự thu hẹp đường hô hấp trên. Trong giấc ngủ, phản ứng phản xạ này bị kém đi, khiến đường hô hấp trên dễ bị xẹp xuống. Tính nhạy cảm này được tăng cường bởi các tác nhân làm giảm trương lực cơ, bao gồm rượu và các thuốc benzodiazepin, và trở nên trầm trọng hơn khi lão hóa và ở tư thế nằm ngửa. Vai trò của các cơ lưỡi, đặc biệt là cơ cằm lưỡi/ genioglossus và cơ cằm móng/geniohyoid đưa lưỡi ra phía môi, trong cơ chế bệnh sinh của OSA ngày càng được công nhận. Các bản ghi EMG đã chứng minh rằng hoạt động của cơ cằm lưỡi giảm nhẹ trong giấc ngủ NREM, và giảm rõ rệt trong giấc ngủ REM. Kết quả là lưỡi bị dịch chuyển về phía thành họng sau, khít một phần hoặc toàn bộ, so với thành sau họng, sẽ hạn chế luồng khí và góp phần gây ra OSA. Một số phương thức điều trị OSA, bao gồm các thiết bị giữ lưỡi và kích thích dây thần kinh hạ thiệt, đến từ cơ chế bệnh sinh này.

Hệ tim mạch và giấc ngủ

Những thay đổi về chức năng tim và mạch máu xảy ra trong giấc ngủ cuối cùng là do sự kiểm soát của ANS (xem thảo luận ở trên). Trong giấc ngủ REM theo pha, các hoạt động giao cảm chồng lên nhau xảy ra. Kiến thức về những thay đổi này trong chức năng ANS sẽ giúp hiểu được những thay đổi về huyết động xảy ra trong giấc ngủ.

Thay đổi chức năng tim khi ngủ

Nhịp tim chậm trong cả giấc ngủ NREM và REM là do sự gia tăng hoạt động nền/ tonic của hệ phó giao cảm (cắt bỏ hệ giao cảm ít có tác dụng). Nhịp tim giảm 5–8% trong giấc ngủ NREM, nhưng trở nên mạnh hơn trong giấc ngủ REM, với sự dao động lên xuống thường xuyên dẫn đến nhịp tim nhanh/ bradytachycardia xảy ra trong giấc ngủ REM pha do hoạt động giao cảm chồng lên nhau. Tương tự, cung lượng tim giảm dần trong khi ngủ, với mức giảm lớn nhất xảy ra trong chu kỳ giấc ngủ cuối cùng, đặc biệt là trong giấc ngủ REM chu kỳ cuối cùng vào sáng sớm.

Những thay đổi trong hệ tuần hoàn khi ngủ

Huyết áp hệ thống giảm khoảng 10–20% trong giấc ngủ NREM và dao động lên xuống trong giấc ngủ REM, với mức tăng tổng thể khoảng 5% so với mức được ghi nhận trong giấc ngủ NREM. Huyết áp tăng mạnh vào khoảng thời gian tỉnh dậy. Sự biến thiên huyết áp theo chu kỳ sinh học này, với mức giảm tổng thể khi ngủ và tăng khi thức dậy, được gọi là “chìm”/ dipping. Mức chìm bình thường của huyết áp tâm thu, sao cho tỷ lệ ngủ–thức nằm trong khoảng 0,8 nhưng nhỏ hơn hoặc bằng 0,9, là sinh lý; và những người này được gọi là người “chìm”. Người “không chìm” là những đối tượng có tỉ số huyết áp tâm thu lúc ngủ-thức nằm trong khoảng từ 0,9 đến 1, và người “chìm sâu” là những người có tỉ số huyết áp tâm thu lúc ngủ-thức nhỏ hơn 0,8. Trong trường hợp “nổi”, huyết áp thực sự tăng lên trong khi ngủ (tỷ lệ ngủ-thức lớn hơn 1). Những người không chìm, những người chìm sâu và những người nổi có nguy cơ cao hơn về các biến cố tim mạch hoặc mạch máu não gây ra nhồi máu não và tăng độ sáng quanh não thất trên MRI não.

Áp lực động mạch phổi tăng nhẹ trong khi ngủ. Khi tỉnh táo, giá trị trung bình là 18/8 mmHg; trong khi ngủ là 23/12 mmHg. Lưu lượng máu ở da, cơ và mạch máu mạc treo ít thay đổi trong giấc ngủ NREM, nhưng trong giấc ngủ REM, có sự giãn mạch sâu sắc ở các cơ sở nội tạng/ splanchnic này, dẫn đến tăng lưu lượng máu đến các mạch máu mạc treo và thận. Kết quả là, sức cản mạch máu ngoại biên (PVR) nhìn chung không thay đổi trong giấc ngủ NREM, nhưng giảm đáng kể trong giấc ngủ REM.

Thay đổi lưu lượng máu não và trao đổi chất trong khi ngủ

Lưu lượng máu não (CBF) và tốc độ trao đổi chất được ghi nhận là ở NREM thấp hơn so với giấc ngủ REM, thấp hơn vào cuối đêm so với đầu đêm và ở trạng thái tỉnh táo sau khi ngủ thấp hơn so với trạng thái tỉnh táo trước khi ngủ. CBF và tốc độ trao đổi chất đối với glucose và oxy giảm 5–23% trong giấc ngủ NREM, trong khi các giá trị này trong giấc ngủ REM thay đổi từ dưới 10% đến 41% so với lúc thức. Các kỹ thuật chụp ảnh thần kinh chức năng, bao gồm chụp PET, cho thấy sự khác biệt đáng kể về vùng và mức độ kích hoạt não khi thức, giấc ngủ NREM và giấc ngủ REM.

Trong giấc ngủ NREM, có sự giảm CBF toàn thể, với sự giảm khu vực theo cầu não lưng, trung não, đồi thị, hạch nền, não trước nền, vùng dưới đồi trước, vỏ não trước trán, vỏ não đai trước và vùng precuneus [là vùng nằm ở mặt trong thùy đỉnh trên] và tăng đặc hiệu theo vùng hoạt động trong SWS ở thân não, tiểu não, vỏ não trước trán phía bụng, vỏ não đai sau/vùng precuneus và vùng cận hải mã, ngoài ra còn có các vùng tạo ra các thoi ngủ nhanh và chậm. Những phát hiện này cho thấy rằng trong giấc ngủ NREM, não tích cực tham gia vào việc tạo ra các sóng và thoi ngủ chậm đồng bộ, có ý nghĩa quan trọng đối với việc xử lý trí nhớ.

Ngược lại, não trong giấc ngủ REM hoạt động toàn diện hơn nhiều, với lưu lượng máu và trao đổi chất tăng lên ở vùng trần mái cầu não, đồi thị, hạch hạnh nhân, vỏ não đai trước, hồi hải mã, vùng thái dương và chẩm, nền não trước, tiểu não và nhân đuôi; đồng thời ngừng hoạt động khu vực vỏ não trước trán lưng bên, hồi đai sau, vùng precuneus và vỏ não đỉnh dưới. Sự kích hoạt liên quan đến giấc ngủ REM của các nhân ở trần mái cầu não, đồi thị và não trước nền hỗ trợ các cơ chế tạo ra giấc ngủ REM ở những vùng này [69].

Đường tiêu hóa và giấc ngủ

Hoạt động của đường tiêu hóa được kiểm soát bởi cả ANS và hệ thần kinh tại ruột, một hệ thống tự trị nội tại bên trong thành của các cơ quan nội tạng, hoạt động chặt chẽ với ANS.

Thay đổi chức năng thực quản và bài tiết axit dạ dày khi ngủ

Có một nhịp sinh học rõ ràng trong việc tiết axit dạ dày. Khi tỉnh táo, sự tiết axit dạ dày phụ thuộc vào lượng thức ăn ăn vào, lượng nước bọt tăng lên và hoạt động của dây thần kinh phế vị. Trong 2 giờ đầu tiên của giấc ngủ, khả năng ức chế bài tiết axit không thành công, dẫn đến lượng axit dạ dày tiết ra cao nhất xảy ra trong khoảng thời gian từ 10 giờ tối đến 2 giờ sáng. Cắt dây X sẽ xóa bỏ nhịp điệu này. Các nghiên cứu đã không chứng minh được bất kỳ sự khác biệt nào trong việc tiết axit dạ dày giữa giấc ngủ NREM và giấc ngủ REM. Sự vận động và chức năng của thực quản cũng bị ảnh hưởng bởi giấc ngủ. Điều này đặc biệt quan trọng đối với những bệnh nhân mắc bệnh trào ngược dạ dày thực quản (GERD). Có hai cơ vòng thực quản đóng vai trò ngăn chặn trào ngược: cơ thắt thực quản trên (UES) và cơ thắt thực quản dưới (LES). Mặc dù bị một số tác giả bất đồng, hầu hết các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng ở những người bình thường, trải qua các đợt GERD, nhìn chung có sự giảm áp lực LES trong khi ngủ. Tương tự, mất áp lực UES do giấc ngủ có thể thúc đẩy trào ngược các chất trong thực quản vào họng và cây khí quản. Ngoài ra, trong khi ngủ, trào ngược được loại bỏ chậm hơn nhiều so với khi thức, dòng nước bọt và hoạt động nuốt giảm đi, dẫn đến thời gian tiếp xúc giữa axit và niêm mạc lâu hơn. Sự di chuyển rất gần của các chất trong dạ dày và giảm nhu động thực quản khi ngủ (đặc biệt là trong SWS) cũng xảy ra, và tất cả những yếu tố này dẫn đến sự phát triển của viêm thực quản. Do đó, bệnh nhân mắc loét dạ dày tá tràng và bệnh trào ngược dạ dày thực quản có thể bị thức giấc và thức giấc nhiều lần do đau vùng thượng vị về đêm (“ợ chua hàng đêm”), đặc biệt là trong vài giờ đầu của đêm. OSA đồng thời làm trầm trọng thêm bệnh trào ngược dạ dày thực quản, mặc dù cơ chế không rõ ràng và điều trị bằng áp lực đường thở dương liên tục (CPAP) sẽ cải thiện các triệu chứng. Theo dõi pH thực quản trong quá trình đo đa ký giấc ngủ (PSG) có thể giúp đánh giá và quản lý những bệnh nhân này.

Thay đổi nhu động ruột khi ngủ

Có những báo cáo trái ngược nhau trong tài liệu về ảnh hưởng của giấc ngủ lên nhu động dạ dày, với cả sự ức chế và tăng cường nhu động dạ dày đã được mô tả, và một nhóm báo cáo rằng sự vận động của dạ dày tá tràng trong khi ngủ có liên quan đến sự thay đổi giai đoạn ngủ và chuyển động của cơ thể. Ở dạ dày và ruột non, một mô hình hoạt động vận động theo chu kỳ, được gọi là phức hợp vận động di cư (migrating motor complex MMC), tái diễn cứ sau 90 phút và có nhịp sinh học, với tốc độ thấp nhất xảy ra trong khi ngủ, mặc dù không phát hiện thấy sự khác biệt nhất quán nào giữa NREM và giấc ngủ REM. Có sự giảm nhu động của đại tràng ở đại tràng ngang, đại tràng xuống và đại tràng sigma, đồng thời có hoạt động vận động trực tràng định kỳ ngược trong khi ngủ, tất cả đều có tác dụng ngăn chặn sự thoát ra thụ động của các chất trong trực tràng trong khi ngủ.

Chức năng thận và giấc ngủ

Lượng nước tiểu tạo ra thường giảm khi ngủ do giảm lọc cầu thận, tăng tái hấp thu nước, tăng kích hoạt hệ thống renin-angiotensin-aldosterone (xem phần tiếp theo), giảm hoạt động giao cảm và nồng độ hormone chống bài niệu (ADH) trong huyết tương cao hơn một chút). Ngoài mức ADH thấp hơn, bệnh nhân mắc OSA còn tăng peptide bài niệu natri trong tâm nhĩ, gây ức chế bài tiết renin huyết tương; do đó có sự gia tăng lượng nước tiểu về đêm. Điều này thường dẫn đến việc bệnh nhân mắc OSA phàn nàn về tình trạng tiểu đêm và thường xuyên thức giấc để đi tiểu.

Điều hòa nội tiết và giấc ngủ

Trong khi mô hình tiết hormone đặc trưng của hầu hết các tuyến nội tiết là bài tiết từng đợt hoặc theo nhịp cứ sau 1–2 giờ, cho thấy nhịp điệu 24h/ ultradian, thì nồng độ trong huyết tương của một số hormone cho thấy nhịp sinh học, mà trong một số trường hợp có liên quan đến chu kỳ ngủ-thức. Ví dụ, nhịp điệu hormone vỏ thượng thận (ACTH), cortisol và melatonin được xác định bởi đồng hồ sinh học, trong khi hormone tăng trưởng (GH), prolactin, hormone kích thích tuyến giáp (TSH) và nhịp renin có liên quan đến giấc ngủ. Rõ ràng trong thời gian đầu của đêm, nồng độ GH trong huyết tương cao và mức cortisol thấp, trong khi đó vào thời gian sau của đêm, mức GH thấp và mức cortisol cao, cho thấy có mối tương quan qua lại giữa hoạt động của trục hạ đồi-tuyến yên-vỏ thượng thận và hệ thống hạ đồi-tuyến yên-somatostatin. Do đó, sự dao động trong 24 giờ của mức độ lưu thông của các chất tiết nội tiết khác nhau cho thấy sự phụ thuộc vào thời gian trong ngày. Những điều này không chỉ được thúc đẩy bởi nhịp sinh học nội sinh mà còn bởi các yếu tố ngủ – thức và hành vi hoặc môi trường.

Melatonin, “hormone bóng tối”, được tổng hợp bởi tuyến tùng và giải phóng trực tiếp vào máu hoặc dịch não tủy. Sự tiết melatonin tối đa về đêm đã được quan sát thấy ở trẻ nhỏ, từ 1–3 tuổi; sự bài tiết sau đó bắt đầu giảm ở tuổi dậy thì và giảm đáng kể ở người già. Mức độ melatonin tuân theo nhịp sinh học bị ảnh hưởng nặng nề bởi ánh sáng môi trường, ánh sáng này ngăn cản việc sản xuất nó. Trong trường hợp không có ánh sáng gây ảnh hưởng chính, melatonin bắt đầu tăng vào buổi tối, đạt giá trị tối đa trong khoảng thời gian từ 3 giờ sáng đến 5 giờ sáng và sau đó giảm xuống mức thấp trong ngày. Một cơ chế phản hồi âm tính tồn tại để điều chỉnh việc sản xuất melatonin; các xung động từ các tế bào hạch võng mạc nhận biết ánh sáng được truyền qua bó võng mạc-dưới đồi đến SCN, sau đó gửi các sợi ly tâm đến nhân cạnh não thất của vùng dưới đồi và sau đó đến các tế bào sừng giữa bên của tủy sống ngực trên, và sau đó đến phần hạch cổ trên, từ đó truyền xung lực qua các sợi ly tâm sau hạch đến tuyến tùng. SCN có hai thụ thể melatonin (MT1 và MT2). Các thụ thể MT1 ức chế hoạt động của neuron SCN và thụ thể MT2 nhịp sinh học chuyển pha trong SCN. Do đặc tính giấc ngủ và thời gian sinh học, melatonin đã được ứng dụng trong điều trị mất ngủ và rối loạn nhịp sinh học. Melatonin dùng vào buổi tối có tác dụng thúc đẩy pha và khi dùng vào buổi sáng có tác dụng làm chậm pha. Vì vậy, nó đã được sử dụng trong điều trị chứng jet lag, rối loạn do làm việc theo ca và hội chứng ngủ-thức không kéo dài 24 giờ.

Sự tiết GH, một loại hormone đồng hóa có chức năng được trung gian thông qua yếu tố tăng trưởng giống insulin 1 ở gan, có liên quan chặt chẽ với SWS. Ngoài việc tiết ra GH bởi tuyến yên trước, SWS còn tăng cường giải phóng các yếu tố kích thích GH như hormone giải phóng GH vùng dưới đồi (GHRH) và ghrelin, một peptide dạ dày kích thích thèm ăn. Đáng chú ý là việc kích thích các tế bào thần kinh GHRH vùng dưới đồi GABAergic thúc đẩy cả sự khởi phát của SWS và mức GH cao nhất, đồng thời các tác nhân thúc đẩy SWS (ví dụ: γ-hydroxybutyrate) làm tăng cường bài tiết GH, cho thấy mối liên hệ qua lại giữa SWS và bài tiết GH. Sự tiết GH xảy ra ngay sau khi bắt đầu giấc ngủ trong SWS và bị ức chế khi thức giấc và khi phân mảnh giấc ngủ. Các tình trạng làm gián đoạn giấc ngủ, chẳng hạn như OSA và ngủ rũ, làm giảm bài tiết GH liên quan đến giấc ngủ. Ở bệnh nhân OSA, điều trị CPAP làm tăng bài tiết GH trong giấc ngủ. Có sự giảm tự nhiên trong việc sản xuất GH liên quan đến giấc ngủ ở người cao tuổi, có thể liên quan đến việc giảm SWS và tăng sự phân mảnh giấc ngủ theo tuổi tác. Trong bệnh to cực, một rối loạn mà tổng hợp GH không được kiểm soát, mối quan hệ giữa giấc ngủ và sự tiết hormone bị mất.

Kiểu bài tiết 24 giờ của hệ thống ACTH-cortisol có nhịp sinh học riêng nhưng cũng được điều chỉnh bởi chu kỳ ngủ-thức. Việc tiết cortisol nhanh chóng giảm khi bắt đầu ngủ, rõ rệt nhất là với SWS, nhưng sau đó nhanh chóng tăng lên vào nửa đêm, cao nhất khi thức dậy và sau đó giảm dần trong suốt cả ngày. Tuy nhiên, sự nhịp nhàng này không có khi thiếu ngủ và chỉ xảy ra khi ngủ về đêm. Việc thức giấc gây gián đoạn giấc ngủ sẽ làm tăng tiết cortisol theo nhịp xung và một số, nhưng không phải tất cả, các nghiên cứu đã cho thấy mức cortisol trung bình cao hơn ở những bệnh nhân bị mất ngủ nguyên phát. Ở những bệnh nhân bị trầm cảm, điểm thấp nhất của mức tăng cao cortisol và việc tiết cortisol không bị ức chế bởi dexamethasone, mặc dù điều này là một phát hiện không đặc hiệu, nên cũng xảy ra ở những người khỏe mạnh bị thiếu ngủ. Khi thiếu ngủ và phân mảnh giấc ngủ (có thể xảy ra trong OSA), nồng độ cortisol buổi tối và hoạt động của hệ thần kinh giao cảm tăng lên, dẫn đến suy giảm khả năng dung nạp glucose và hậu quả tiêu cực về tim mạch.

Prolactin là một loại hormone chủ yếu thúc đẩy quá trình tiết sữa ở phụ nữ và được tổng hợp bởi tuyến yên trước. Nó liên quan chặt chẽ với giấc ngủ, với mức cao nhất xảy ra trong khi ngủ và thấp nhất khi thức. Mức prolactin bắt đầu tăng khoảng 60–90 phút sau khi bắt đầu ngủ và đạt đỉnh điểm vào sáng sớm từ khoảng 5 giờ đến 7 giờ sáng. Sự tiết prolactin dường như không có nhịp sinh học độc lập mà thay đổi mức độ tiết ra theo giai đoạn ngủ, mặc dù một số tác giả cho rằng nhịp sinh học độc lập trở nên rõ ràng khi thiếu ngủ.

Hormon giải phóng Gonadotropin (GnRH) do vùng dưới đồi sản xuất sẽ kích thích tuyến yên trước tiết ra gonadotropin: hormone tạo hoàng thể (LH) và hormone kích thích nang trứng (FSH). Ở nam giới, LH là chất kích thích tinh hoàn tiết ra testosterone, còn FSH kích thích sinh tinh. Ở phụ nữ, hormone buồng trứng estrogen và progesterone được buồng trứng tiết ra để đáp ứng với LH và FSH, cũng là nguyên nhân gây ra những thay đổi ở buồng trứng trong chu kỳ kinh nguyệt. Các gonadotropin được tiết ra theo kiểu nhịp nhàng trong suốt chu kỳ 24 giờ và không có mối liên hệ nào với chu kỳ ngủ-thức được chứng minh. Tuy nhiên, ở cả bé trai và bé gái ở độ tuổi tiền dậy thì và dậy thì muộn, nồng độ gonadotropin dường như tăng lên trong khi ngủ. Nồng độ testosterone trong huyết tương dường như không tương quan với nhịp bài tiết FSH và LH. Nồng độ testosterone tăng khi bắt đầu ngủ và tiếp tục tăng trong khi ngủ vào ban đêm, có thể liên quan đến giấc ngủ REM; sự gia tăng nồng độ testosterone liên quan đến giấc ngủ này giảm dần theo tuổi tác. Ở phụ nữ, giấc ngủ dường như ức chế sự tiết LH ở giai đoạn đầu của giai đoạn nang trứng và hoàng thể của chu kỳ kinh nguyệt, mặc dù dữ liệu trái ngược nhau. Có ý kiến ​​cho rằng tỷ lệ vô sinh tăng lên khi phải làm việc theo ca ở phụ nữ có thể liên quan đến tác dụng ức chế giải phóng gonadotropin liên quan đến giấc ngủ trong giai đoạn nang trứng của chu kỳ kinh nguyệt.

Sự tiết TSH có nhịp sinh học phụ thuộc vào giấc ngủ được xác định rõ ràng. Giấc ngủ có tác dụng ức chế bài tiết TSH dường như có liên quan đến SWS; Mức TSH thấp vào ban ngày, tăng nhanh vào đầu buổi tối, đạt đỉnh điểm ngay trước khi bắt đầu giấc ngủ và sau đó giảm dần trong khi ngủ. Thiếu ngủ có liên quan đến việc tăng TSH về đêm, nhưng TSH không bị ức chế bởi giấc ngủ ban ngày. Do đó, TSH được kiểm soát bởi cả đồng hồ sinh học và cân bằng nội môi giấc ngủ.

Hệ thống renin–angiotensin–aldosterone đóng vai trò chính trong việc duy trì sự ổn định huyết động khi huyết áp hệ thống giảm. Các tế bào cạnh cầu thận ở thận cảm nhận được sự giảm tưới máu thận và tiết ra renin, chất này chuyển đổi angiotensinogen đầu tiên thành angiotensin I và sau đó là angiotensin II, từ đó kích thích sản xuất aldosterone ở vùng cầu thận của vỏ thượng thận. Kết quả cuối cùng là tăng huyết áp và thể tích máu, tăng tái hấp thu natri và tăng bài tiết kali. Với việc giảm huyết áp xảy ra trong giấc ngủ NREM do hoạt động giao cảm giảm, nồng độ renin trong huyết tương tăng lên; ngược lại, trong giấc ngủ REM, có liên quan đến huyết áp dao động và hoạt động giao cảm tăng lên không liên tục, nồng độ renin giảm đáng kể. Nồng độ aldosterone liên quan đến giấc ngủ cao hơn mức được tìm thấy khi thức và dường như không phụ thuộc vào sự dao động của nồng độ renin trong huyết tương. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng ngoài những thay đổi phụ thuộc vào giấc ngủ, nồng độ renin và aldosterone trong huyết tương còn có nhịp sinh học riêng.

Hệ thống miễn dịch và giấc ngủ

Đã có rất nhiều nghiên cứu về những thay đổi về miễn dịch do giấc ngủ và tình trạng thiếu ngủ mang lại cũng như những thay đổi về giấc ngủ xảy ra trong bối cảnh nhiễm trùng toàn thân. Giấc ngủ dường như hoạt động như một cơ chế bảo vệ vật chủ chống lại nhiễm trùng và thiếu ngủ có thể làm tăng khả năng bị nhiễm trùng bằng cách thay đổi chức năng miễn dịch. Cytokine là các protein được sản xuất bởi bạch cầu và các tế bào khác có chức năng như chất trung gian miễn dịch giữa các tế bào.

Một số cytokine, chẳng hạn như interleukin (IL), interferon alpha (IFN-α) và yếu tố hoại tử khối u (TNF) đã được chứng minh là có tác dụng thúc đẩy giấc ngủ và đóng vai trò trong những thay đổi tế bào và miễn dịch được ghi nhận khi thiếu ngủ, mặc dù vai trò chính xác của chúng vẫn còn. được làm sáng tỏ rõ ràng.

Các cytokine tiền viêm như IL-6 và TNF-α cũng có thể đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của tình trạng buồn ngủ ban ngày quá mức do thiếu ngủ, cũng như một loạt các rối loạn giấc ngủ như OSA, ngủ rũ và tình trạng buồn ngủ vô căn.

Các chất thúc đẩy giấc ngủ khác được tiết ra trong quá trình nhiễm trùng bao gồm peptide gây ngủ delta, peptide muramyl, cholecystokinin, arginine vasotocin, peptide đường ruột vận mạch, hormone giải phóng hormone tăng trưởng (GHRH), somatostatin, prostaglandin D2, oxit nitric (NO), và adenosin.

Người ta đã chứng minh rằng adenosine ở nền não trước có thể đáp ứng các tiêu chí chính cho yếu tố gây ngủ thần kinh, làm trung gian cho các tác động gây buồn ngủ này của tình trạng thức giấc kéo dài bằng cách tác động thông qua các thụ thể A1 và A2a gắn với adenosine.